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Diagnosi e terapia della degenerazione maculare neovascolare
(Umida) Aprile 2016

La degenerazione maculare di tipo neovascolare è una gravissima affezione della vista che è spesso legata all’età e che compare nelle persone di oltre 60 anni e, ancora più spesso, dopo i 65 anni. Questa affezione consiste nella comparsa di membrane neovascolari sottoretiniche che si sviluppano rapidamente portando prima a delle deformazioni delle immagini e, in poche settimane, a scotomi (macchie centrali della vista) ed emorragie. Da circa 10 anni il trattamento laser è stato sostituito dalle iniezioni intrabulbari di prodotti antiangiogenici che bloccano l’evoluzione della malattia e, in qualche caso, riescono a guarirla.

Sintomi

I primi sintomi della degenerazione maculare neovascolare sono rappresentati da una deformazione delle immagini : gli scafali di una biblioteca o gli stipiti di una finestra appaiono prima distorti e, nel giro di qualche giorno, spezzettati. Una o due settimane dopo si evidenzia un peggioramento visivo con comparsa di un annebbiamento centrale seguito, qualche tempo dopo, dalla comparsa di una macchia centrale che si allarga a poco a poco. L’evoluzione è in genere molto rapida portando a una gravissima diminuzione della vista in qualche settimana o qualche mese. Fortunatamente ora la Scienza dispone di terapie efficaci ed è dunque indispensabile la visita di un oculista da eseguire con urgenza per poter intervenire con immediatezza con le cure adeguate. Il soggetto che ha già presentato una degenerazione in un occhio dovrà controllare con regolare frequenza l’altro occhio con il cartone di Amsler, per verificare se le righe del reticolato rimangono rette o mostrano delle distorsioni.

Diagnosi

La diagnosi viene eseguita dall’oculista prima con una visita approfondita dell’occhio e del fondo oculare e poi con gli esami clinici.

L’esame del fondo dell’occhio può evidenziare delle emorragie che fanno subito sospettare la presenza di una membrana neovascolare attiva. Se il paziente si presenta quando non vi sono ancora emorragie ma solo segni funzionale il decorso sarà più favorevole. Si possono presentare un annebbiamento centrale o la deformazione delle immagini e sono un allarme da non sottovalutare . L’oculista richiederà per il paziente degli esami complementari che potranno essere fluorangiografia, angiografia al verde di indocianina, microperimetria e, soprattutto, da due anni, l’angiografia OCT.

La fluorangiografia consiste nell’iniezione endovena di una sostanza di contrasto che, in numerosi casi, evidenzia la neovascolarizzazione. Il solo inconveniente è che si tratta di un esame invasivo che può provocare molto spesso nausea, più raramente reazioni allergiche e, in casi eccezionali, shock anafilattico, infarto, edema polmonare.

L’angiografia al verde di indocianina riesce a evidenziare i neovasi quando la fluorangiografia non dà risultati evidenti ma anche questo è un esame invasivo.

La microperimetria evidenzia le aree retiniche che non riescono a vedere nettamente.?

L’angiografia OCT ha sostituito da due anni, in quasi tutti i casi, gli esami elencati in precedenza. Si tratta di un esame che riesce ad evidenziare i capillari normali e quelli anomali senza l’uso di sostanza di contrasto. Lo strumento percepisce il movimento dei globuli rossi nei capillari e lo software ricostruisce la rete capillare normale e la rete capillare anomala. Si evita così un esame invasivo , che può essere pericoloso nelle persone anziane, nelle donne in gravidanza, in caso di cardiopatie o malattie polmonari.

Si rimanda al capitolo sull’angiografia OCT in questo sito stesso, dove potranno essere trovati dettagli e figure esplicative.

Terapia

fino quindici anni fa la Scienza nulla poteva opporre all’evoluzione della degenerazione maculare umida che in pochi mesi portava alla cecità centrale. Il primo passo fu rappresentato dalla comparsa della terapia laser , che riusciva a distruggere la membrana neovascolare provocando però un danno permanente alla retina trattata, dove si formava una cicatrice con scotoma permanente (macchia nera). Da sei anni il progresso della Scienza ha portato all’utilizzo di sostanze antiangiogeniche che riescono a bloccare l’evoluzione della malattie e, in rari casi, a fermarla completamente.

Terapie attualmente adoperate: Lucentis, Eylea e Macugen

Attualmente sono adoperati ufficialmente tre prodotti per la terapia della degenerazione maculare con neovasi, il Lucentis l’Eyelea ed il Macugen. Per tutti e è necessario un trattamento di attacco di tre iniezioni intravitreali ad un mese di intervallo. I protocolli, dopo il primo attacco, possono variare. Negli Stati Uniti si inietta sistematicamente ogni mese la sostanza per periodi anche di 10/12 anni. In Europa, e dunque anche in Italia, la terapia viene adattata alla risposta del paziente. Si controlla l’attività della lesione con Angiografia OCT e si inietta solo quando la lesione è attiva. L’Eylea è altrettanto valida del Lucentis. Il Macugen è attualmente meno adoperato..

Lucentis e Eylea sono antagonisti specifici e potenti del VEGF che inattivano e bloccano il VEGF. Ha un’attività maggiore del Lucentis e del Macugen e, inoltre, la sua azione è molto più prolungata. Le iniezioni intravitreali sono adoperate in un protocollo di attacco ditre intra vitreali a distanza di un mese l’una dall’altra, poi in seguito, secondo l’evoluzione.

La discussione continua su una terapia off label: Avastin

Viene chiamato off label l’utilizzo di un farmaco accettato dal ministero per altre malattie. La terapia a base di Avastin per la degenerazione maculare è off-label poiché l’Avastin è un medicinale approvato per il cancro del colon. L’Avastin è stata utilizzata contro la degenerazione maculare nel mondo in milioni di pazienti ed è tuttora utilizzata negli Stati Uniti dove le assicurazioni la raccomandano. Questa terapia è stata in un primo tempo vietata dal Ministero e dalla Agenzia Italiana del Farmaco e poi autorizzata in certi casi nella cura della maculopatia. E’ stata di nuovo vietata con gran disappunto di oculisti e pazienti. E’ dunque necessario, chiedere qual è la situazione al momento attuale all’oculista curanteNegli ultimi congressi internazionali il confronto fra Avastin e Lucentis ha confermato che i risultati sono equivalenti.

Opinione della Società Oftalmologica Italiana (Soi)

La Società Oftalmologica Italiana (Soi), con una nota ufficiale contesta la decisione dell’Agenzia Italiana del Farmaco che ha deliberato di escludere dalla 648, e quindi renderla non rimborsabile e di complesso utilizzo, la molecola Avastin per coloro che soffrono di degenerazione maculare.

Terapie sperimentali

Fovista della Ophthotech: Confermiamo l’interesse del medicinale “Fovista” della Ophthotech, derivato dal fattore di crescita antipiastrine. La “Fovista” è statisticamente nettamente superiore nella terapia della degenerazione maculare neovascolare alle sostanze già utilizzate. Essa potrebbe essere adoperata in associazione con altri farmaci. La Ophtotech ha pubblicato risultati clinici che dimostrano che, utilizzata contemporaneamente al Lucentis, migliora moltissimo i risultati della mono-terapia Lucentis. I pazienti sottoposti a doppia terapia Fovista-Lucentis hanno evidenziato un miglioramento del 60% rispetto alla terapia Lucentis isolata. Aspettiamo nuove pubblicazioni e la probabile prossima approvazione da parte della Food and Drug Administration per la doppia terapia. Altre ricerche sono necessarie prima di un eventuale applicazione clinica

Pazopanib della Glaxo per via orale nella degenerazione maculate legata all’età , tipo vascolare. Degli studi recenti effettuati dalla ditta Glaxo hanno evidenziato marcati miglioramenti della visione e dello spessore delle lesioni maculari in soggetti sottoposti a cura di Pazopanib in compresse o per via orale. E’ un inibitore della Tyrosine Kinase, una terapia già approvata per la cura di certi tumori renali. Sembra poter bloccare l’evoluzione dei neovasi negli esperimenti sugli animali: è possibile adoperarlo per via orale e per collirio nell’uomo.. I primi risultati sono stati positivi ma non vi sono conferme recenti.

Resveratrol. Sappiamo da tempo che il vino rosso bevuto in quantità ragionevoli ritarda o impedisce la comparsa della degenerazione maculare. Le statistiche confortano l’ipotesi che bevitori moderati di vino rosso sono meno affetti da degenerazione maculare. Il vino bianco invece non ha effetto e la birra sembra avere un effetto negativo. Ricerche chimiche hanno identificato, isolato ed estratto la sostanza responsabile di questo effetto, il Resveratrol. Sono in corso ricerche cliniche per sottoporre il resveratrol a studi controllati molto severamente.

KH902: proteina umana che agisce sui recettori del fattore di crescita vascolare endoteliale. Ha un’azione più estesa dell’Avastin o del Lucentis. In fase di studi preliminare.

Radioterapia stereotassica della ditta Oraya nella degenerazione maculare legata all’età tipo neovascolare. Una nuova terapia messa a punto dalla ditta Oraya degli Stati Uniti ha evidenziato l’utilità di una nuova radioterapia che permette di raggiungere i neovasi retinici senza che i raggi danneggino o provochino la cataratta, facendoli convergere da vari punti sulla zona malata, distribuendo così il passaggio dei raggi. Sono stati trattati con risultati positivi 130 pazienti e la sicurezza sembra essere altissima. I primi risultati non sono stati confermati.

Cosa fare quando il paziente non reagisce alla terapia, oppure quando dopo un primo miglioramento i risultati diventano negativi?

Soggetti resistenti alle terapie attuali (cosiddetti “non responders” e la tachifilassi). novembre 2013

Certi pazienti affetti da degenerazione maculare neovascolare (umida) non reagiscono alla terapia attuale dalla prima iniezione. Questi pazienti si chiamano “non responders” in inglese, il che significa che non rispondono alle cure. Altri, purtroppo molto frequenti, dopo una buona risposta iniziale, con regressione dei neovasi, non rispondono più alla terapia, le iniezioni successive danno risultati sempre meno positivi, fenomeno che è chiamato tachifilassi.

1. Controllare con test genetici dell’ADN se il paziente è “non responder” a determinata terapia
I test genetici che studiano l’ADN permettono di individuare i non responders per non perdere tempo con una terapia non efficace, costosa ed inutile.
2. Dopo un miglioramento di breve durata, i trattamenti successivi non danno più risultati
Certi pazienti dopo una buona risposta iniziale, con regressione dei neovasi, non rispondono più alla terapia. Questi “non responders” sono casi difficili ed angosciosi per i quali sono stati tentate varie soluzioni.
  • 1. Cambiare prodotto. Attualmente vengono utilizzati Avastin Lucentis Macugen e Eylea. La prima soluzione è di cambiare medicinale e, se questo non riesce, provare un altro ancora.
  • 2. Associare alla terapia intravitreale la terapia fotodinamica. Questa associazione, in genere, dà risultati immediati ma forse è conveniente proseguire la terapia intravitreale utilizzando un’altra sostanza.
  • 3. Aumentare il dosaggio del medicinale Negli Stati Uniti alcuni oculisti aumentando il dosaggio del Lucentis.
3. Terapie combinate per la degenerazione maculare neovascolare

Spesso, mentre le prime iniezioni con Lucentis, Eylea, Macugen o Avastin danno buonissimi risultati, le iniezioni successive danno risultati sempre meno positivi, fenomeno che è chiamato tachifilassi.

Ci si rivolge in questi casi alle terapie combinate per evitare questi casi di insuccesso. E’ stato introdotto recentemente in Italia un cortisonico per iniezioni intravitreali, il triamcinolone.

A. Tripla terapia (intravitreali di antiVEGF associate a terapia fotodinamica ed intravitreale di triamcinolone.

B. Doppia terapia di intravitreali di antiVEGF associate a terapia fotodinamica.

Molti pazienti sembrano rispondere alla mono terapia semplice di anti VEGF. Certi gruppi di pazienti, invece, devono essere presi in considerazione per la bi-terapia o tri-terapia.

Vi è una netta differenza di risultati fra quelli riportati nella letteratura scientifica e quelli osservati nella vita vera.

Dalla letteratura e dalle comunicazioni dei congressi risulta che per bloccare la degenerazione maculare neovascolare la media di iniezioni intravitreali di Lucentis, Macugen ed Avastin è di circa 7 iniezioni all’anno, quella di Eylea 4 all’anno. Se vengono studiati i casi di pazienti che non rispondono, molto spesso è evidente che vengono sottoposti soltanto a 4/5 trattamenti per anno. Probabilmente si tratta di un sottodosaggio. La naturale cautela dell’oculista tende a fare evitare le iniezioni inutili ma, purtroppo, la quantità insufficiente di iniezioni porta ad un dosaggio insufficiente che vanifica la cura.

Fig. 1: Degenerazione maculare con membrana neovascolare La membrana neovascolare nella degenerazione maculare in questo caso assume la forma di un corallo. Questo tipo di membrana deve essere trattata con iniezioni intravitreali di antiangiogenici.

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Fig. 2: Membrana neovascolare a forma di “ruota di bicicletta”. I capillari vascolari in periferia formano anastomosi e sembrano formare la ruota di una bicicletta.

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Fig. 3: Degenerazione Maculare essudativa In queste figure sono illustrati gli aspetti di una membrana neovascolare prima del trattamento, 24 ore dopo, 7 giorni dopo, 30 giorno dopo. Nella prima figura, prima del trattamento, la membrana neovascolare è florida e i suoi capillari sono molto attivi. 24 ore dopo il trattamento la circolazione del sangue comincia a diminuire. 7 giorni dopo il trattamento la membrana neovascolare è quasi completamente regredita.

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Fig. 4: Nella figura numero 4 vi è una nuova crescita della membrana neovascolare. E’ necessario un’iniezione di antiangiogenici. La figura 5 mostra la membrana neovascolare 24 ore dopo la seconda iniezione, con una nuova regressione dei vasi.

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Centro Oftalmologico Bruno Lumbroso

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