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Terapie delle maculopatie
Novità gennaio 2013

Prof. Bruno Lumbroso

Retinite pigmentosa e altre malattie ereditarie

Retinopatie e Maculopatie ereditarie: Terapia Genica:

Numerose malattie ereditarie retiniche sono associate a difetti dei geni relativi ai fotorecettori o alle cellule dell'epitelio pigmentato. I risultati di ricerche cliniche recenti fanno sperare che alcune di queste malattie potranno usufruire, fra pochi mesi o anni, della Terapia Genica. In effetti, le ricerche nel campo della Terapia Genica per malattie retiniche hanno evidenziato che l'occhio risponde meglio di altri organi a questa terapia.

I vettori utilizzati per introdurre i geni nell'organismo e veicolarli sino alle strutture oculari sono in genere dei virus. Certi adenovirus, che rappresentano i vettori più adoperati insieme ad alcuni lentivirus, vengono in genere introdotti nel bulbo oculare con iniezioni sottoretiniche. Si stanno anche studiando delle Terapie Geniche che non sostituiscono il gene malato ma portano dei fattori neurotrofici che migliorano la sopravvivenza dei fotorecettori.

Sarebbe troppo complesso descrivere le tecniche ma siamo in grado di dire che tre ricerche indipendenti hanno evidenziato risultati positivi in certe gravi distrofie retiniche.

Sono stati anche riportati risultati positivi in certe forme di retinite pigmentosa recessiva autosomale.

Altre ricerche utilizzano la terapia genica con lentivirus per il morbo di Stargardt , la sindrome di Usher e la coroideremia. Altri studi tentano di adoperare la Terapia Genica per la cura della degenerazione maculare umida neovascolare.

In soli 20 anni la Terapia Genica di certe malattie retiniche è arrivata già ad ottenere dei risultati positivi.

Tuttavia non conosciamo ancora tutti i rischi ai quali questa terapia espone, non sappiamo quando sarà possibile ottenere i risultati clinici per pazienti non inseriti in programmi di ricerca, e non sappiamo nemmeno quale sia il miglior metodo di introduzione del gene nell'occhio. Numerose complicazioni potrebbero comparire, non immediate ma dopo molti anni dall'inoculazione e restano dunque ancora sconosciute ma possiamo affermare già di intravedere la luce in fondo ad un lungo tunnel.

Ripeto che si tratta di risultati non ancora applicabili in Clinica prima di 3/5 anni. Bisogna dunque evitare di coltivare speranze non realistiche e tenere a mente che i rischi ai quali ci si potrebbe esporre rimangono ancora sconosciuti.

Retinite pigmentosa

La retinopatia pigmentosa è una malattia ereditaria che porta ad una progressiva perdita della vista dovuta a delle alterazioni geniche che interessano soprattutto i recettori. Le ricerche sono molto attive nel campo della retinite pigmentosa, senza purtroppo risultati applicabili in un futuro prossimo.

Terapia genica per la retinite pigmentosa

Le alterazioni geniche all'origine della malattia sono numerose e complesse. Oltre cinquanta geni sono già stati identificati fra le cause della retinite pigmentosa; attualmente non esistono terapie per la cura di questa patologia ma si stanno eseguendo delle ricerche nel campo della terapia Genica e delle cellule staminali.

Certe ricerche di Terapia Genica tentano di correggere un gene mutato, altre di bloccarlo e altre ancora tentano di inserire una versione migliorata e corretta di questo gene. Sono già stati ottenuti dei risultati positivi in forme rare di retinite pigmentosa associata al gene RPE65.

Grandi difficoltà sono causate anche dall'esigenza di praticare le terapie geniche di all'inizio della malattia quando i danni delle cellule retiniche non sono ancora troppo estesi, e non quando la degenerazione è molto evoluta.

QLT091001 per la Retinite pigmentosa

In certi casi di retinopatia pigmentosa dovuti a specifiche mutazioni genetiche, ed in certi casi di amaurosi congenita di Leber ,un prodotto somministrato per via orale il cis-retinoide sintetico, il QLT091001, ha portato in un gruppo di pazienti volontari ad un miglioramento del campo visivo del 22% ed un miglioramento della vista al 30° giorno della terapia. I ricercatori hanno notato alla risonanza magnetica cerebrale, un marcato aumento dell'attività della corteccia cerebrale parietale. Questa terapia potrebbe essere utile quando sono ancora presenti fotorecettori in buone condizioni. Si tratta di risultati osservati su poche decine di pazienti. E' indispensabile attendere nuovi risultati per sapere se si tratta di una terapia che potrà essere utilizzata in Clinica.

Stimoli elettrici per la retinite pigmentosa

Uno studio clinico eseguito in Germania all'Università di Tubingen, ha evidenziato che la stimolazione elettrica della retina può dare risultati positivi nella retinite pigmentosa incipiente. Sembra che gli stimoli elettrici possano aiutare la rigenerazione dei fotorecettori determinando il rilascio di fattori di crescita endogeni. I risultati osservati sono stati ottenuti su pochi pazienti e nuove ricerche devono essere eseguite per confermare l'utilità di questa nuova terapia.

Cellule staminali nelle malattie degenerative della retina

Sono state studiate le possibilità di trattare delle malattie retiniche degenerative adoperando vari tipi di cellule staminali: cellule staminali embrionali umane, cellule staminali pluripotenti, cellule staminali derivare da cellule di Muller. Grandi progressi sono stati compiuti nella ricerca delle cellule staminali negli ultimi anni e siamo vicini alla possibilità di ottenere dalle cellule staminali vari tipi di cellule retiniche, come cellule del pigmento epiteliale, fotorecettori, cellule ganglionarie. Attualmente le ricerche più avanzate utilizzano animali di sperimentazione ed in particolare i topi. Alcune ricerche eseguite nelle università di Londra, Washington e Gerusalemme hanno permesso di ristabilire la funzionalità visiva di occhi nei quali erano assenti i fotorecettori coni. Altre sperimentazioni in topi ciechi hanno permesso alle cellule embrionali staminali di differenziarsi in fotorecettori e ristabilire un certo grado di visione. Anche se si tratta di ricerche eseguite su animali di laboratorio, penso sia giusto riferire questi risultati positivi poiché le sperimentazioni proseguiranno sull'uomo e forse, fra 5/10 anni, si otterranno finalmente dei risultati positivi.

Terapia per degenerazione maculare neovascolare (Umida)

Terapie attuali: Lucentis, Macugen, VEGF-Trap.

Attualmente sono adoperati ufficialmente due prodotti per la terapia della degenerazione maculare con neovasi, il Lucentis ed il Macugen. Per tutti e due è necessario un trattamento di attacco di 3 iniezioni intravitreali ad un mese di intervallo. I protocolli, dopo il primo attacco, possono variare. Negli Stati Uniti si inietta sistematicamente ogni mese la sostanza per periodi anche di 10/12 anni. In Europa, e dunque anche in Italia, la terapia è più elastica. Si controlla l'attività della lesione con OCT e si inietta solo quando la lesione è attiva. L'introduzione della VEG-trap fra poche settimane metterà a nostra disposizione una nuova sostanza, che sembra altrettanto valida quanto le prime, o forse più attiva, ed il cui maggiore vantaggio è di permettere di allungare il tempo fra le iniezioni.

VEGF-Trap- Regeneron – Aylea della Bayer

Il VEGFtrap è un antagonista specifico e potente del VEGF che inattiva e blocca il VEGF. Ha un'attività maggiore del Lucentis e del Macugen e, inoltre, la sua azione è molto più prolungata. Ciò permette di adoperare dosaggi minori e di ottenere una più lunga durata di azione. La Food and Drug Administration lo ha approvato per gli Stati Uniti sei mesi fa ed è introdotto in Europa. Sarà approvato in Italia fra poche settimane. Il VEGF-Trap Regeneron della Bayer è messo in commercio con il nome di Aylea. Questo prodotto agisce contro il VEGF in modo più potente rispetto agli altri farmaci anti-VEGF già noti. Inibisce l'azione di una sostanza denominata PLGF, anch'essa coinvolta nella crescita dei neovasi patologici durante la malattia. I risultati sonobuoni, con miglioramento della vista, almeno uguali a Lucentis, Macugen, Avastin. Il suo vantaggio maggiore è che riduce il numero dei trattamenti e allunga (raddoppia) il tempo fra le iniezioni intravitreali. Le complicanze di questa sostanza sono rare ed equivalenti a quelle delle altre sostanze.

Le iniezioni intravitreali potranno essere distanziate con tempi da 3 a 4 mesi rispetto all'intervallo attuale di un mese necessario con Lucentis, Avastin e di 2 mesi per Macugen. Eylea è stato sviluppato dalle ditte Regeneron negli Stati Uniti e Bayer in Europa.

E' probabile che all'inizio gli oculisti adopereranno il VGEFtrap nei casi resistenti agli altri farmaci (i cosiddetti "non responders"). Ma è possibile, se i risultati si riveleranno positivi come pubblicato negli Stati Uniti, l'uso della nuova sostanza potrà sostituire quelle attualmente utilizzate.

Terapia attuale discussa: Avastin

La terapia a base di Avastin, sostanza off-label poiché si tratta di un medicinale per il cancro del colon, è stata in un primo tempo vietata dal Ministero e poi autorizzata in certi casi nella cura della maculopatia. E' dunque necessario, attualmente, chiedere qual è la situazione al momento all'oculista curante. Questo sito pubblicherà le ultime notizie quando il problema sarà risolto e stabilizzato.

Terapie probabili del prossimo futuro:

Fovista della Ophthotech

Abbiamo già segnalato una nuova sostanza "Fovista" della Ophthotech, derivata dal fattore di crescita antipiastrine. La "Fovista" ha evidenziato un' efficacia statisticamente nettamente superiore nella terapia della degenerazione maculare neovascolare. La nuova sostanza potrebbe essere adoperata singolarmente o in associazione. Altre ricerche sono necessarie prima di un eventuale applicazione clinica. La Ophtotech ha pubblicato nuovi risultati clinici che dimostrano che, utilizzata contemporaneamente al Lucentis, migliora moltissimo i risultati della mono-terapia Lucentis. I pazienti sottoposti a doppia terapia Fovista-Lucentis hanno evidenziato un miglioramento del 60% rispetto alla terapia Lucentis isolata. Questi risultati sono proprio molto interessanti e sono stati ottenuti in uno studio molto serio. Aspettiamo dunque con interesse nuove pubblicazioni e, speriamo, l'approvazione della Food and Drug Administration per questa doppia terapia.

KH902

Si tratta di una proteina umana che agisce sui recettori del fattore di crescita vascolare endoteliale. Ha un'azione più estesa dell'Avastin. I primi risultati sono positivi ma ancora in fase di studi preliminare.

Pazopanib

E' un inibitore della Tyrosine Kinase ed è attivo contro numerosi recettori oculari. Si tratta di una terapia già approvata per la cura di certi tumori renali. Sembra poter bloccare l'evoluzione dei neovasi negli esperimenti sugli animali: è possibile adoperarlo per via orale e per collirio. Anche qui è prematuro prevedere i risultati.

Resveratrol

Da tempo si sapeva che un bicchiere di vino rosso al giorno blocca o ritarda l'evoluzione della degenerazione maculare neovascolare. Certi ricercatori hanno estratto la sostanza responsabile di questo effetto, il Resveratrol, e lo sottopongono a studi controllati molto seri.

Nuovi dispositivi per il rilascio continuo di antiVEGF dentro l'occhio.

Studi molto interessanti sono effettuati per cercare di evitare le iniezioni ripetute ogni mese o ogni due mesi. Sono dunque in valutazione vari metodi per rilasciare, in modo continuo e regolare, il medicinale dentro il bulbo.

    Si tratta di:
  • impianti biodegradabili
  • impianti non biodegradabili
  • impianti iniettabili
  • impianti inseriti chirurgicamente
  • micro-pompe
  • impianti solidi
  • medicinali rilasciati attraverso adenovirus
  • cellule dell'epitelio pigmentato modificate geneticamente
  • nuovi tipi di sospensione.
  • Come vediamo, le possibilità future sono numerose ma ancora non conosciamo quale sarà il metodo meglio tollerato e dunque da mettere in opera.

Degenerazione maculare neovascolare

  • 1-Cosa è possibile fare quando, dopo un miglioramento iniziale, i trattamenti successivi non danno più risultati
  • Certi pazienti non rispondono alla terapia dalla prima iniezione. Altri dopo una buona risposta iniziale, con regressione dei neovasi, non rispondono più alla terapia. Questi pazienti si chiamano "non responders" in inglese, il che significa che non rispondono alle cure. Si tratta di casi difficili ed angosciosi per i quali sono stati tentate varie soluzioni.

    1.Cambiare prodotto. Attualmente vengono utilizzati Avastin Lucentis e Macugen. Fra poco a questi si aggiungerà il VEGFtrap. La prima soluzione è dunque di passare da un prodotto all'altro e, se questo non riesce, ad un altro ancora.

    2. Aggiungere alla terapia intravitreale la terapia fotodinamica. Questo, in genere, dà risultati immediati ma forse è conveniente proseguire la terapia intravitreale utilizzando un'altra sostanza.

    3. Negli Stati Uniti certi oculisti di alto livello utilizzano soltanto Lucentis aggiungendo molto raramente la fotodinamica.

    Aspettiamo con impazienza l'introduzione del VEGFtrap in Italia per osservare se i risultati sono così buoni come descritti o se si tratta semplicemente di una delle quattro sostanze da utilizzare.

  • 2-Terapie combinate per la degenerazione maculare neovascolare
  • La terapia intravitreale con Lucentis, Macugen o Avastin non sempre ha successo e spesso, mentre le prime iniezioni danno buonissimi risultati, le iniezioni successive danno risultati sempre meno positivi, fenomeno che è chiamato tachifilassi.

    Pertanto, sono state ideate delle terapie combinate per evitare questi casi di insuccesso. Si può trattare di tripla terapia (intravitreali di antiVEGF associate a terapia fotodinamica ed intravitreale di dexametazone (un cortisonico ben tollerato).

    Doppia terapia di intravitreali di antiVEGF associate a terapia fotodinamica.

    Molti pazienti sembrano rispondere alla mono terapia semplice di anti VEGF. Certi gruppi di pazienti, invece, devono essere presi in considerazione per la bi-terapia o tri-terapia. Sono i soggetti che hanno avuto dei disturbi cardiovascolari o vascolari o cerebrali recenti, quelli che non rispondono assolutamente alla mono-terapia e quelli che, dopo una buona risposta iniziale, non rispondono più.

  • 3-Casi di dosaggio insufficiente
  • Dalla letteratura e dalle comunicazioni dei congressi recenti risulta che per bloccare la degenerazione maculare neovascolare la media di iniezioni intravitreali di Lucentis, Macugen ed Avastin è di circa 7 iniezioni all'anno. Se vengono studiati i casi di pazienti che non rispondono, molto spesso è evidente che vengono sottoposti a 4/5 trattamenti per anno. Probabilmente si tratta di un sottodosaggio. La naturale cautela dell'oculista gli fa evitare le iniezioni inutili ma, purtroppo, la quantità insufficiente di iniezioni porta ad un dosaggio insufficiente che vanifica la cura.

Terapia per degenerazione maculare secca o atrofica

Le cause della degenerazione secca è multifattoriale ed è il risultato concomitante di fattori genetici ed ambientali.

Le teorie per spiegare la patogenesi della degenerazione maculare legata all'età includono il danno ossidativo, l'accumulo di lipofuscina, l'infiammazione cronica nel quadro di alterazioni di "complemento", ischemia della coroide, danni mitocondriali, ecc. Alcuni studi suggeriscono che il punto di partenza della degenerazione maculare sia un danno o un invecchiamento dell'epitelio pigmentato, che porta alla morte dei fotorecettori e ad un'atrofia della coriocapillare. Attualmente vi è grande effervescenza nella ricerca per tentare di bloccare l'evoluzione della degenerazione atopica.

Terapie attuali

Lo studio AREDS, alla base di tutte le attuali terapie vitaminiche ed antiossidanti, è uno studio randomizzato, che ha dimostrato che i soggetti trattati con vitamina C, E, betacarotene e zinco, hanno un rischio molto minore di sviluppare la degenerazione secca rispetto a chi non segue questo trattamento. E' dunque consigliata la somministrazione di queste sostanze, che entrano nella composizione di quasi tutte le medicazioni attualmente consigliate. Studi più recenti hanno anche confermato l'interesse di aggiungere la luteina alle sostanze già citate.

Terapie antinfiammatorie

Studi in corso si occupano della sperimentazione di nuovi fattori anti infiammatori: In effetti è stato accertato che l'infiammazione oculare cronica è una delle maggiori cause della comparsa della degenerazione maculare. Il fattore cosidetto "complemento" ha un ruolo importante nella comparsa dell'infiammazione.

Inibizione del "complemento"

    Come abbiamo appena detto il "complemento" ha un ruolo nella catena di fattori che costituiscono l'infiammazione cronica. Si stanno studiando varie strategie per modulare questo sistema di "complemento" e ristabilire il controllo dell'infiammazione. Non posso insistere su ognuna di queste terapie ma ci limiteremo ad elencare quelle che sembrano poter fornire dei risultati apprezzabili in un futuro non troppo lontano:
  • POT4, del laboratorio Potentia, somministrato per via intravitreale;
  • ECULIZUMAB, "anticomplemento" somministrato per via endovenosa, prodotto dalla ditta Alexion;
  • ARC 1905, della Ophhtotech Aptamer, contro il "complemento" per via intravitreale.
  • LFG316, della Novartis, per via intravitreale;
  • FLUOCINOLONE Acetonide (Illuvien), antiinfiammatorio cortisonico per via intravitreale della ditta Alimera.
  • SIROLINUS, ditta Nei, per via intravitreale;
  • COPAXONE, soppressore di cellule Te regolatore delle citochine, per via sottocutanea della ditta Teva.
  • Una sostanza antiossidante, OT551 lipofila, è somministrata in collirio con risultati fino a questo momento poco convincenti.

Terapie per migliorare la circolazione coroideale

TRIMETAZIDINE: è attualmente adoperato per la cura dell'angina pectoris ed influisce sul metabolismo degli acidi grassi. Viene studiato somministrato in compresse per tentare di evitare la trasformazione della degenerazione maculare atrofica in degenerazione maculare vascolare.

ALPROSTADIL: vasodilatatore, conosciuto anche come prostaglandina E1 per via endovena. Si pensa che il miglioramento della circolazione coroideale possarallentare la progressione della degenerazione maculare.

MC1101: aumenta il flusso ematico coroideale e viene adoperato con istillazione di collirio oculare.

Medicinali neuro-protettivi

Fattore neurotrofico ciliale, per via intravitreale, blocca la degenerazione dei fotorecettori, prodotta dalla ditta Naotech Farmaceutici;

BRIMONIDINE: impianto intravitreale a lento rilascio, la Brimonidine stimola la produzione di fattori neurotrofici, ditta Allergan, La Brimonidina che viene somministrata con una iniezione intravitreale ha dato dei risultati positivi.

TANDOSPIRONE: somministrato come collirio è un neuroprotettore , ditta Alcon;

Terapia antiamiloide: somministrato per via generale è una sostanza che viene adoperata anche per tentare di bloccare il morbo di Alzheimer; Molte molecole attualmente sperimentate contro il m. di Alzheimer potrebbero essere in futuro utilizzate per la terapia delle degenerazioni maculari. RN6G, neuroprotettivo, elimina l'amiloide;

BETA, per via intravenosa, della Pfizerr;

il GSK933 è anch'esso un anticorpo diretto contro l'Amiloide β, per via intravenosa, della Glaxo.

Modulatore del ciclo visivo.

Il FENRETINIDE agisce sul ciclo del retinolo, somministrato per via orale, prodotto dalla Sirion Therapeutics. Il Fenretinide viene sperimentato negli Stati Uniti da qualche anno, e, somministrato per via orale, blocca l'accumulo e l'assorbimento del retinolo da parte dell'epitelio pigmentato. Il Fenretinide riduce l'accumulo di lipofuscina e di residui dei dischi dei fotorecettori all'interno delle cellule dell'epitelio pigmentato e può dunque, probabilmente, rallentare la degenerazione delle cellule dell'epitelio pigmentato e dei fotorecettori. Questa sostanza sembra anche migliorare l'adattamento al buio. Purtroppo la sperimentazione di questo prodotto è stata per il momento interrotta dalla ditta produttrice per motivi economici.

ACU4429, inibitore del ciclovisivo per via orale, prodotto dalla ditta Acucela, dovrebbe rallentare l'accumulo di sostanze tossiche.

Conclusioni

Hanno preso il via numerose ricerche sui veri fattori che interagiscono nella comparsa della degenerazione maculare. Queste strategie sono basate su quanto conosciamo della patogenesi della degenerazione maculare. Queste terapie intervengono all'estremo inizio della malattia degenerativa. Saranno necessari anni per sapere se una di queste terapia è valida ma la speranza è presente negli ambienti oculistici e porta a credere che fra 10 anni sarà stata individuata una terapia davvero valida.

I farmaci e le terapie segnalate sono in corso di sperimentazione e non potranno essere applicati al pubblico prima di qualche anno.

Non sappiamo se le nuove terapie saranno più efficaci dei trattamenti attuali. Non sappiamo se si potranno mantenere un buon visus per un lungo periodo nei pazienti che avranno risposto positivamente ai nuovi trattamenti. E non sappiamo neanche se sarà possibile, un giorno, ottenere una guarigione completa e definitiva e sospendere il trattamento o se questo dovrà essere continuato per lunghi periodi.

Queste nuove terapie sono state paragonate alla chemioterapia eseguita per certi tumori e malattie del sangue, che deve essere protratta per numerosi anni, con frequenti ricadute della malattia, senza potere essere sicuri di una guarigione definitiva.

Centro Oftalmologico Bruno Lumbroso

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