Aggiornamenti in diagnostica e in terapia delle malattie retiniche e maculari

Giugno 2013

Dopo aver partecipato ai congressi più importanti sulle maculopatie e malattie retiniche, e soprattutto quello dedicato alla Ricerca scientifica della Visione, ARVO, Seattle, Stati Uniti maggio 2013, riporto qui di seguito le ultime acquisizioni in questo campo per l’informazione dei miei pazienti affetti da tali malattie, per i loro familiari ed altre persone eventualmente interessate.

Aggiornamenti in diagnostica

Due tecniche di diagnostica adoperate sino a pochi anni fa solo per la ricerca, vengono attualmente applicate quotidianamente allo studio clinico delle malattie retiniche.

Si tratta dell’OCT “en face” e dell’Autofluorescenza.L’OCT « en face” studia la retina frontalmente , cioè invece di sezionare le membrane dal davanti verso la parte posteriore le taglia trasversalmente. Per capire meglio come si applicano questi semplici concetti all’esame OCT si prega di guardare il capitolo ad esso dedicato.L’esame ad autofluorescenza consiste nello studiare la tenue fluorescenza spontanea dei tessuti, aumentandola di molte volte con determinate apparecchiature, senza iniezione di contrasto.Spieghiamo con più dettagli questo esame nuovoin un capitolo nel nostro sito.

Terapie delle maculopatie
novità giugno 2013

Terapia per degenerazione maculare neovascolare (Umida)

Terapie attuali: Lucentis, Macugen, Eyelea.

Attualmente sono adoperati ufficialmente tre prodotti per la terapia della degenerazione maculare con neovasi, il Lucentis l’Eyelea ed il Macugen. Per tutti e è necessario un trattamento di attacco di tre iniezioni intravitreali ad un mese di intervallo. I protocolli, dopo il primo attacco, possono variare. Negli Stati Uniti si inietta sistematicamente ogni mese la sostanza per periodi anche di 10/12 anni. In Europa, e dunque anche in Italia, la terapia è più elastica. Si controlla l’attività della lesione con OCT e si inietta solo quando la lesione è attiva. L’Eyelea, nome commerciale del VEG-trap ha messo a a nostra disposizione una nuova sostanza, che sembra altrettanto valida quanto le prime, o forse più attiva, ed il cui maggiore vantaggio è di permettere di allungare a due mesi il tempo fra le iniezioni.

Eyelea della Bayer Altri nomi: VEGF – Trap – Regeneron

Eyelea è un antagonista specifico e potente del VEGF che inattiva e blocca il VEGF. Ha un’attività maggiore del Lucentis e del Macugen e, inoltre, la sua azione è molto più prolungata. Ciò permette di adoperare dosaggi minori e di ottenere una più lunga durata di azione.È stato approvato in Italia da maggio 2013 settimane. Questo prodotto agisce contro il VEGF in modo più potente rispetto agli altri farmaci anti-VEGF già noti. Inibisce l’azione di una sostanza denominata PLGF, anch’essa coinvolta nella crescita dei neovasi patologici durante la malattia. I risultati sono buoni, con miglioramento della vista, almeno uguali a Lucentis, Macugen, Avastin. Il suo vantaggio maggiore è che riduce il numero dei trattamenti e allunga (raddoppia) il tempo fra le iniezioni intravitreali. Le complicanze di questa sostanza sono equivalenti a quelle delle altre sostanze.

Le iniezioni intravitreali potranno essere distanziate con tempi da 3 a 4 mesi rispetto all’intervallo attuale di un mese necessario con Lucentis, Avastin e di 2 mesi per Macugen. Eyelea è stato sviluppato dalle ditte Regeneron negli Stati Uniti e Bayer in Europa.

All’inizio gli oculisti adopereranno Eyelea nei casi resistenti agli altri farmaci (i cosiddetti “non responders”). Ma è possibile, se i risultati si riveleranno positivi come pubblicato negli Stati Uniti, l’uso della nuova sostanza potrà sostituire quelle attualmente utilizzate.

La grande discussione su una terapia attuale off label: Avastin

Viene chiamato off label l’utilizzo di un farmaco accettato dal ministero per altre malattie. La terapia a base di Avastin per la degenerazione maculare è off-label poiché l’Avastin è un medicinale approvato per il cancro del colon. L’Avastin è stata utilizzata contro la degenerazione maculare nel mondo in milioni di pazienti ed è tuttora utilizzata negli Stati Uniti dove le assicurazioni la raccomandano. Questa terapia è stata in un primo tempo vietata dal Ministero e dalla Agenzia Italiana del Farmaco e poi autorizzata in certi casi nella cura della maculopatia. E’ stata di nuovo vietata con gran disappunto di oculisti e pazienti. E’ dunque necessario, attualmente, chiedere qual è la situazione al momento all’oculista curante. Questo sito pubblicherà le ultime notizie quando il problema sarà risolto e stabilizzato. Durante l’ultimo congresso sulla ricerca scientifica in Oculistica, l’ARVO svoltosi a Seattle nel maggio 2013 sono tati presentati

La Società Oftalmologica Italiana (Soi), con una nota ufficiale contesta la decisione dell’Agenzia Italiana del Farmaco che ha deliberato di escludere dalla 648, e quindi renderla non rimborsabile e di complesso utilizzo, la molecola Avastin per coloro che soffrono di degenerazione maculare.“Questa modifica – scrive la Soi nella nota – ha creato negli Oculisti stupore ed anche allarme riferito alla reale difficoltà di non poter più di erogare negli Ospedali la terapia intravitreale in pazienti trattati da anni e che mensilmente necessitano dell’ iniezione intraoculare allo scopo di conservare la capacità visiva. La nuova situazione regolatoria ha di fatto reso indisponibili le farmacie ospedaliere per il necessario frazionamento del farmaco prima del suo utilizzo per motivi di non assunzione del maggior onere di responsabilità legale derivante dalla situazione in atto”. “Molti pazienti – afferma il presidente della Soi, Matteo Piovella – ci hanno contattato per riferire che le previste iniezioni di Avastin programmate in questi giorni sono state rinviate . L’ alternativa sarebbe utilizzare un farmaco approvato da Aifa, (il Lucentis) che ha un costo 60 volte maggiore. Questo prevederebbe solo per il 2013 una spesa aggiuntiva di 600 milioni di euro, l’equivalente dei tagli alla sanità decisi dal Consiglio dei Ministri con la legge di stabilità)”. In regime di tagli alla sanità gli oculisti si chiedono “come sia possibile permettere ancora questi sprechi a danno poi dei pazienti e contribuenti italiani”. “La posizione della Soi per la cura delle maculopatie e del glaucoma neovascolare è nota; più volte – continua Piovella – abbiamo già espresso scientificamente l’equivalenza del farmaco off label rispetto ai farmaci onlabel. Diverse Regioni italiane, al fine di assentire la rimborsabilità dell’Avastin si sono avvalse dei nostri pareri in materia fin dal 2007 anno dell’introduzione per intervento della SOI di Avastin nella 648. Sono per altro anche noti gli studi internazionali, che acclarano l’efficacia e l’assenza di rischi specifici nell’uso intravitreale dell’ Avastin, se adeguatamente frazionato e somministrato”.

Prossime Terapie:

Fovista della Ophthotech

Abbiamo già segnalato sei mesi fa una nuova sostanza “Fovista” della Ophthotech, derivata dal fattore di crescita antipiastrine. La “Fovista” ha confermato la sua efficacia statisticamente nettamente superiore nella terapia della degenerazione maculare neovascolare. La nuova sostanza potrebbe essere adoperata da sola o in associazione con altri farmaci. La Ophtotech ha pubblicato risultati clinici che dimostrano che, utilizzata contemporaneamente al Lucentis, migliora moltissimo i risultati della mono-terapia Lucentis. I pazienti sottoposti a doppia terapia Fovista-Lucentis hanno evidenziato un miglioramento del 60% rispetto alla terapia Lucentis isolata. Questi risultati sono interessanti e sono stati ottenuti in uno studio molto serio. Aspettiamo nuove pubblicazioni e la probabile prossima approvazione da parte della Food and Drug Administration per la doppia terapia. Altre ricerche sono necessarie prima di un eventuale applicazione clinica.

Resveratrol

Numerose ricerche hanno confermato che il vino rosso bevuto in quantità ragionevoli ritarda o impedisce la comparsa della degenerazione maculare. Le statistiche confortano l’ipotesi che bevitori moderati di vino rosso sono meno affetti da degenerazione maculare. Si sapeva che un bicchiere di vino rosso al giorno blocca o ritarda l’evoluzione della degenerazione maculare neovascolare. Il vino bianco invece non ha effetto e la birra sembra avere un effetto negativo. Ricerche chimiche hanno identificato, isolato ed estratto la sostanza responsabile di questo effetto, il Resveratrol. Sono in corso ricerche cliniche per sottoporre il resveratrol a studi controllati molto severramente.

KH902

Proteina umana che agisce sui recettori del fattore di crescita vascolare endoteliale. Ha un’azione più estesa dell’Avastin o del lucentis. In fase di studi preliminare.

Pazopanib

E’ un inibitore della Tyrosine Kinase, una terapia già approvata per la cura di certi tumori renali. Sembra poter bloccare l’evoluzione dei neovasi negli esperimenti sugli animali: è possibile adoperarlo per via orale e per collirio. È prematuro prevedere i risultati. I primi risultati sono positivi ma è prematuro trarre conclusioni positive o negative

Impianti accorgimenti e dispositivi per il rilascio continuo di sostanze medicinali dentro l’occhio.

Le iniezioni ripetute ogni mese o ogni due mesi sono male tollerate dai pazienti. Studi interessanti sono effettuati per cercare di evitare queste somministrazioni sgradevoli. Sono in valutazione metodi per rilasciare, in modo continuo e regolare, il medicinale dentro il bulbo.

Si tratta di:
• impianti solidi
• impianti gel
• impianti biodegradabili
• impianti non biodegradabili
• impianti iniettabili
• impianti inseriti chirurgicamente
• micro-pompe
• medicinali rilasciati attraverso adenovirus
• medicinali rilasciati nello spazio sotto coroideale
• cellule dell’epitelio pigmentato modificate geneticamente
• nuovi tipi di sospensione

Ancora non conosciamo quale sarà il metodo meglio tollerato e dunque da mettere in opera. Le ricerche in corso sono numerose e le possibilità future positive.

Degenerazioni maculari neovascolare resistenti alle terapie attuali (cosiddetti “non responders”e la tachifilassi). Come Agire.

1. Controllare con test genetici se il paziente è “non responders” a determinata terapia

Certi pazienti non reagiscono alla terapia dalla prima iniezione. Questi pazienti si chiamano “non responders” in inglese, il che significa che non rispondono alle cure. Altri dopo una buona risposta iniziale, con regressione dei neovasi, non rispondono più alla terapia, le iniezioni successive danno risultati sempre meno positivi, fenomeno che è chiamato tachifilassi. I test genetici che studiano l’ADN permettono di individuarli per non perdere tempo con una terapia non efficace ed inutile.

2. Dopo un miglioramento di breve durata, i trattamenti successivi non danno più risultati

Certi pazienti dopo una buona risposta iniziale, con regressione dei neovasi, non rispondono più alla terapia. Questi “non responders” sono casi difficili ed angosciosi per i quali sono stati tentate varie soluzioni.

1. Cambiare prodotto. Attualmente vengono utilizzati Avastin Lucentis e Macugen. Da pochi giorni si aggiunge il VEGFtrap o Eyelea della Bayer. La prima soluzione è dunque di cambiare medicinale e, se questo non riesce, provare un altro ancora.
2. Associare alla terapia intravitreale la terapia fotodinamica. Questa associazione, in genere, dà risultati immediati ma forse è conveniente proseguire la terapia intravitreale utilizzando un’altra sostanza.
3. Aumentare il dosaggio del medicinale. Negli Stati Uniti certi oculisti di alto livello utilizzano soltanto Lucentis aumentando il dosaggio e aggiungendo raramente la fotodinamica.

3. Terapie combinate per la degenerazione maculare neovascolare

La terapia intravitreale con Lucentis, Eyelea, Macugen o Avastin non sempre ha successo e spesso, mentre le prime iniezioni danno buonissimi risultati, le iniezioni successive danno risultati sempre meno positivi, fenomeno che è chiamato tachifilassi.

Ci si rivolge in questi casi alle terapie combinate per evitare questi casi di insuccesso.

E’ stato introdotto recentemente in Italia un cortisonico per iniezioni intravitreali, il triamcinolone.

A

Tripla terapia (intravitreali di antiVEGF associate a terapia fotodinamica ed intravitreale di triamcinolone (un cortisonico ben tollerato).

B

Doppia terapia di intravitreali di antiVEGF associate a terapia fotodinamica.

Molti pazienti sembrano rispondere alla mono terapia semplice di anti VEGF. Certi gruppi di pazienti, invece, devono essere presi in considerazione per la bi-terapia o tri-terapia. Sono i soggetti che hanno avuto dei disturbi cardiovascolari o vascolari o cerebrali recenti, quelli che non rispondono assolutamente alla mono-terapia e quelli che, dopo una buona risposta iniziale, non rispondono più.

4. Insuccessi per dosaggio insufficiente

Vi è una netta differenza di risultati fra quelli riportati nella letteratura scientifica e quelli osservati nella vita vera.

Dalla letteratura e dalle comunicazioni dei congressi risulta che per bloccare la degenerazione maculare neovascolare la media di iniezioni intravitreali di Lucentis, Macugen ed Avastin è di circa 7 iniezioni all’anno, quella di Eyelea 4 all’anno. Se vengono studiati i casi di pazienti che non rispondono, molto spesso è evidente che vengono sottoposti soltanto a 4/5 trattamenti per anno. Probabilmente si tratta di un sottodosaggio. La naturale cautela dell’oculista tende a fare evitare le iniezioni inutili ma, purtroppo, la quantità insufficiente di iniezioni porta ad un dosaggio insufficiente che vanifica la cura.

Terapia per degenerazione maculare secca o atrofica

La degenerazione secca risulta dall’azione combinata di fattori genetici ed ambientali. Questa forma asciutta è molto più frequente della forma essudativa, e pertanto è oggetto di grande attività nella ricerca. Attualmente vi è grande effervescenza negli studi per tentare di bloccare l’evoluzione della degenerazione atopica, anche perché, data la diffusione della malattia, la o le ditte che troveranno la cura o la prevenzione diventeranno ricchissime.

La patogenesi della degenerazione maculare legata all’età include
• danno ossidativo,
• accumulo di lipofuscina,
• infiammazione cronica nel quadro di alterazioni di ”complemento”,
• ischemia della coroide,
• danni mitocondriali, ecc.

Nel processo normale del ciclo visivo si formano detriti cellulari provenienti dalla disgregazione dei dischi dei coni e bastoncelli. La lipofuscina normalmente viene eliminata senza problema. Nella degenerazione maculare secca che si complica con atrofia geografica I detriti, soprattutto la lipofuscina si accumulano nell’epitelio pigmentato retinico. La lipofuscina, facilmente evidenziata nelle immagini ad autofluorescenza si accumula nelle cellule dell’epitelio pigmentato portandole alla distruzione.

Il punto di partenza della degenerazione maculare sembra essere un danno o un invecchiamento dell’epitelio pigmentato, che porta alla morte dei fotorecettori e ad un’atrofia della coriocapillare.

Terapie attuali

Lo studio AREDS, alla base di tutte le attuali terapie vitaminiche ed antiossidanti, è uno studio randomizzato, che ha dimostrato che i soggetti trattati con vitamina C, E, betacarotene e zinco, hanno un rischio molto minore di sviluppare la degenerazione secca rispetto a chi non segue questo trattamento. E’ dunque consigliata la somministrazione di queste sostanze, che entrano nella composizione di quasi tutte le medicazioni attualmente consigliate. Studi più recenti hanno anche confermato l’interesse di aggiungere la luteina alle sostanze già citate.

Lo studio AREDS 2 è stato pubblicato al congresso dell’ARVO nel maggio 2013. Nello studio AREDS 2 corso la formula di sostanze antiossidanti è stata modificata. E’ stato ridotto lo zinco, e sono stati aggiunti gli omega-3 e luteina e zeaxantina. La luteina è una vitamina della famiglia dei carotenoidi che si trova in altissima concentrazione nella macula dove costituisce insieme alla zeaxantina il pigmento maculare fisiologico. Mentre la zeaxantina sembra avere il compito di schermare la retina dalla luce blu, la luteina sembra agire soprattutto come antiossidante. Gli omega-3 hanno proprietà antiinfiammatorie. E’ stato eliminato il betacarotene, che presenta rischio di cancro polmonare nei fumatori. I risultanti sono stati deludenti. Un sottogruppo AREDS2 formula con luteina e zeaxanthina ma non beta-carotene hano dimostrato un rischio di progressione diminuito del 18%.

Terapie antinfiammatorie

Studi in corso si occupano della sperimentazione di nuovi fattori anti infiammatori: In effetti è stato accertato che l’infiammazione oculare cronica è una delle maggiori cause della comparsa della degenerazione maculare. Il fattore cosidetto “complemento” ha un ruolo importante nella comparsa dell’infiammazione. L’attivazione del complemento ha un ruolo chiave in molti processi infiammatori cronici come quelli coinvolti nello sviluppo della degenerazione maculare legata all’età e nell’angiogenesi.

Inibizione del “complemento”

Come abbiamo appena detto il “complemento” ha un ruolo nella catena di fattori che costituiscono l’infiammazione cronica. Si stanno studiando varie strategie per modulare questo sistema di “complemento” e ristabilire il controllo dell’infiammazione. Non posso insistere su ognuna di queste terapie ma ci limiteremo ad elencare quelle che sembrano poter fornire dei risultati apprezzabili in un futuro non troppo lontano:

POT4

del laboratorio Potentia, somministrato per via intravitreale; Il POT-4 è prodotto da Potentia Pharmaceuticals produce una potente inibizione della attivazione del complemento. Il farmaco potrebbe trovare utilità sia nella forma umida che nella forma secca di degenerazione maculare. Una sola iniezione intravitreale di POT-4 sembra poter assicurare un effetto terapeutico per diversi mesi

ECULIZUMAB

“anticomplemento” somministrato per via endovenosa, prodotto dalla ditta Alexion

ARC 1905

della Ophhtotech Aptamer, contro il “complemento” per via intravitreale

LFG316

della Novartis, per via intravitreale

FLUOCINOLONE

Acetonide (Illuvien), antiinfiammatorio cortisonico per via intravitreale della ditta Alimera.

SIROLIMUS

ditta Nei, per via intravitreale; Il sirolimus ha un ampio spettro di attività (immunosoppressiva, antiinfiammatoria, antifibrosi, atiproliferativa, antiangiogenesi) per le quali viene già utilizzato in diverse condizioni, come in alcuni tumori, nella prevenzione del rigetto dei trapianti d’organo. L’iniezione sottocongiuntivale di sirolimus ha mostrato effetti positivi e protratti nell’edema maculare diabetico e nella degenerazione maculare neovascolare. Sono perciò iniziati studi per queste patologie. Per la potenziale attività inibitrice della produzione e dell’attività di molti fattori infiammatori rilevanti per l’atrofia geografica il sirolimus può trovare applicazione anche nel trattamento della degenerazione maculare secca.

OT551 Othera Pharmaceuticals

E’ noto che i processi ossidativi e l’infiammazione giocano un ruolo importante nella patogenesi dell’atrofia geografica. Una sostanza antiossidante, OT551 lipofila, è somministrata in collirio con risultati fino a questo momento poco convincenti. Othera Pharmaceuticals valuta l’efficacia dell’OT-551 (farmaco ad azione fortemente antiossidante, antiinfiammatoria e antiangiogenica) nel ridurre la progressione dell’atrofia geografica. Il farmaco è somministrato in collirio ed è formulato per penetrare facilmente le membrane cellulari in modo da raggiungere il fondo oculare. E’ già stata fatta una analisi preliminare dei risultati a un anno nei 198 pazienti reclutati. Nei pazienti trattati con OT-551 si è osservato un trend di riduzione della perdita della visione rispetto ai pazienti trattati con placebo. Il grado di efficacia del farmaco sembra dipendere dalle caratteristiche della atrofia geografica e dall’acutezza visiva all’inizio del trattamento.

Terapie per migliorare la circolazione coroideale

TRIMETAZIDINE

è attualmente adoperato per la cura dell’angina pectoris ed influisce sul metabolismo degli acidi grassi. Viene studiato somministrato in compresse per tentare di evitare la trasformazione della degenerazione maculare atrofica in degenerazione maculare vascolare.

ALPROSTADIL

vasodilatatore, conosciuto anche come prostaglandina E1 per via endovena. Si pensa che il miglioramento della circolazione coroideale possarallentare la progressione della degenerazione maculare.

MC1101

aumenta il flusso ematico coroideale e viene adoperato con istillazione di collirio oculare

Medicinali neuro-protettivi

FATTORE NEUROTROFICO CILIARE

prodotto dalla ditta Neurotech Farmaceutici ;per via intravitreale, blocca la degenerazione dei fotorecettori Il fattore neurotrofico ciliare (CNTF), identificato nei neuroni del ganglio ciliare, viene studiato per il trattamento di malattie neurodegenerative come la sclerosi laterale amiotrofica. Ha già dimostrato efficacia nel rallentare la progressione della degenerazione dei fotorecettori in modelli animali di retinite pigmentosa. L’NT-501 di Neurotech è un impianto intraoculare in cui cellule umane geneticamente modificate (Encapsulated Cell Technology) sono in grado di produrre CNTF e renderlo disponibile per la retina. I primi risultati nella atrofia geografica hanno mostrato che l’NT-501 è ben tollerato, produce un significativo aumento dello spessore retinico e del volume maculare totale, e rallenta la perdita visiva nei pazienti con atrofia geografica.. L’esame di capsule espiantate dopo 12-18 mesi ha mostrato la persistenza di cellule vitali in attiva produzione di livelli terapeutici di CNTF. In considerazione di questi risultati dovrebbero iniziare studi clinici più ampi.

L’ACU-4429

è un farmaco della Acucela che inibisce un enzima nel sistema dei bastoncelli riducendo l’accumulo di A2E e lipofuscina nell’epitelio pigmentato retinico. Studi preclinici su animali hanno dimostrato che riduce l’accumulo di lipofuscina. E’ in corso uno studio che valuterà l’efficacia di dosi crescenti di farmaco nell’atrofia geografica. Si vuole determinare una dose che sia efficace nel salvaguardare la retina ma che non comporti una riduzione significativa dell’adattamento al buio.

BRIMONIDINE

impianto intravitreale a lento rilascio, la Brimonidine stimola la produzione di fattori neurotrofici, ditta Allergan, La Brimonidina che viene somministrata con una iniezione intravitreale ha dato dei risultati positivi.

TANDOSPIRONE

somministrato come collirio è un neuroprotettore, ditta Alcon.

TERAPIA ANTIAMILOIDE

somministrato per via generale è una sostanza che viene adoperata anche per tentare di bloccare il morbo di Alzheimer; Molte molecole attualmente sperimentate contro il m. di Alzheimer potrebbero essere in futuro utilizzate per la terapia delle degenerazioni maculari. RN6G, neuroprotettivo, elimina l’amiloide.

BETA

per via intravenosa, della Pfizerr.

Il GSK933

è anch’esso un anticorpo diretto contro l’Amiloide β, per via intravenosa, della Glaxo.

Modulatore del ciclo visivo

Il FENRETINIDE agisce sul ciclo del retinolo, somministrato per via orale, prodotto dalla Sirion Therapeutics. Si tratta di un retinoide sintetico che blocca il processo che porta alla formazione di lipofuscina nell’epitelio pigmentato retinico modificando il ciclo visivo. La sperimentazione sul Fenretinide che era stata interrotta dalla ditta produttrice per motivi economici ha ripreso con buoni risultati. Il Fenretinide viene sperimentato negli Stati Uniti da qualche anno, e, somministrato per via orale, blocca l’accumulo e l’assorbimento del retinolo da parte dell’epitelio pigmentato. Il Fenretinide riduce l’accumulo di lipofuscina e di residui dei dischi dei fotorecettori all’interno delle cellule dell’epitelio pigmentato e può dunque, probabilmente, rallentare la degenerazione delle cellule dell’epitelio pigmentato e dei fotorecettori. Questa sostanza sembra anche migliorare l’adattamento al buio. Poche settimane fa un articolo su “Retina” ha documentato risutati positivi. I dati provvisori evidenziano che il fenretinide in dose di 300 mg al giorno per via orale riduce l’accrescimento dell’atrofia geografica del 45%.

ACU4429

inibitore del ciclo visivo per via orale, prodotto dalla ditta Acucela, dovrebbe rallentare l’accumulo di sostanze tossiche è nelle prime fasi di sperimentazione.

Conclusioni

Hanno preso il via numerose ricerche sui veri fattori che interagiscono nella comparsa della degenerazione maculare. Queste strategie sono basate su quanto conosciamo della patogenesi della degenerazione maculare. Saranno necessari anni per sapere se una di queste terapia è valida ma la speranza è presente negli ambienti oculistici e porta a credere che fra 10 anni sarà stata individuata una terapia davvero valida.

I farmaci e le terapie segnalate sono in corso di sperimentazione e non potranno essere applicati al pubblico prima di qualche anno.

Non sappiamo se le nuove terapie saranno più efficaci dei trattamenti attuali. Non sappiamo se si potranno mantenere un buon visus per un lungo periodo nei pazienti che avranno risposto positivamente ai nuovi trattamenti. E non sappiamo neanche se sarà possibile, un giorno, ottenere una guarigione completa e definitiva e sospendere il trattamento o se questo dovrà essere continuato per lunghi periodi. Queste nuove terapie sono state paragonate alla chemioterapia eseguita per certi tumori e malattie del sangue, che deve essere protratta per numerosi anni, con frequenti ricadute della malattia, senza potere essere sicuri di una guarigione definitiva.

Maculopatie ereditarie: morbo di Stargardt , sindrome di Usher e coroideremia

Terapia Genica

Numerose malattie ereditarie retiniche sono associate a difetti dei geni relativi ai fotorecettori o alle cellule dell’epitelio pigmentato. I risultati di ricerche cliniche recenti fanno sperare che alcune di queste malattie potranno usufruire, fra pochi mesi o anni, della Terapia Genica. In effetti, le ricerche nel campo della Terapia Genica per malattie retiniche hanno evidenziato che l’occhio risponde meglio di altri organi a questa terapia.

I vettori utilizzati per introdurre i geni nell’organismo e veicolarli sino alle strutture oculari sono in genere dei virus. Certi adenovirus, che rappresentano i vettori più adoperati insieme ad alcuni lentivirus, vengono in genere introdotti nel bulbo oculare con iniezioni sottoretiniche. Si stanno anche studiando delle Terapie Geniche che non sostituiscono il gene malato ma portano dei fattori neurotrofici che migliorano la sopravvivenza dei fotorecettori.

Sarebbe troppo complesso descrivere le tecniche ma siamo in grado di dire che tre ricerche indipendenti hanno evidenziato risultati positivi in certe gravi distrofie retiniche.

Sono stati anche riportati risultati positivi in certe forme di retinite pigmentosa recessiva autosomale.

Altre ricerche utilizzano la terapia genica con lentivirus per il morbo di Stargardt , la sindrome di Usher e la coroideremia. Altri studi tentano di adoperare la Terapia Genica per la cura della degenerazione maculare umida neovascolare.

In soli 20 anni la Terapia Genica di certe malattie retiniche è arrivata già ad ottenere dei risultati positivi.

Tuttavia non conosciamo ancora tutti i rischi ai quali questa terapia espone, non sappiamo quando sarà possibile ottenere i risultati clinici per pazienti non inseriti in programmi di ricerca, e non sappiamo nemmeno quale sia il miglior metodo di introduzione del gene nell’occhio. Numerose complicazioni potrebbero comparire, non immediate ma dopo molti anni dall’inoculazione e restano dunque ancora sconosciute ma possiamo affermare già di intravedere la luce in fondo ad un lungo tunnel.

Ripeto che si tratta di risultati non ancora applicabili in Clinica prima di 3/5 anni. Bisogna dunque evitare di coltivare speranze non realistiche e tenere a mente che i rischi ai quali ci si potrebbe esporre rimangono ancora sconosciuti.

Il fenretinide ha una potenziale utilità anche per la malattia di Stargardt, caratterizzata anch’essa da accumulo di lipofuscina nella macula e progressiva atrofia dell’epitelio pimentato e dei fotorecettori.

Terapia con cellule dell’epitelio pigmentato derivate da cellule staminali embrionali umane

La ditta Advanced Cell Technology ha iniziato una nuova terapia susoggetti umani affetti da degenerazione maculare di Stargardt. Si tratta di un gruppo di 12 soggetti ei quali verranno iniettate , sotto la retina, delle cellule derivate da cellule staminali embrionali umane di epitelio pigmentato. Le prime osservazioni evidenziano che questa tecnica è bene tollerata, i primi risultati si avranno fra un anno.

Retinite pigmentosa: tentativi di terapia genica

La retinopatia pigmentosa è una malattia ereditaria che porta ad una progressiva perdita della vista dovuta a delle alterazioni geniche che interessano soprattutto i recettori. Le ricerche sono molto attive nel campo della retinite pigmentosa, senza purtroppo risultati applicabili in un futuro prossimo.

Terapia genica per la retinite pigmentosa

Le alterazioni geniche all’origine della malattia sono numerose e complesse. Oltre cinquanta geni sono già stati identificati fra le cause della retinite pigmentosa; attualmente non esistono terapie per la cura di questa patologia ma si stanno eseguendo delle ricerche nel campo della terapia Genica e delle cellule staminali.

Certe ricerche di Terapia Genica tentano di correggere un gene mutato, altre di bloccarlo e altre ancora tentano di inserire una versione migliorata e corretta di questo gene. Sono già stati ottenuti dei risultati positivi in forme rare di retinite pigmentosa associata al gene RPE65.

Grandi difficoltà sono causate anche dall’esigenza di praticare le terapie geniche di all’inizio della malattia quando i danni delle cellule retiniche non sono ancora troppo estesi, e non quando la degenerazione è molto evoluta.

QLT091001 per la Retinite pigmentosa

In certi casi di retinopatia pigmentosa dovuti a specifiche mutazioni genetiche, ed in certi casi di amaurosi congenita di Leber ,un prodotto somministrato per via orale il cis-retinoide sintetico, il QLT091001, ha portato in un gruppo di pazienti volontari ad un miglioramento del campo visivo del 22% ed un miglioramento della vista al 30° giorno della terapia. I ricercatori hanno notato alla risonanza magnetica cerebrale, un marcato aumento dell’attività della corteccia cerebrale parietale. Questa terapia potrebbe essere utile quando sono ancora presenti fotorecettori in buone condizioni. Si tratta di risultati osservati su poche decine di pazienti. E’ indispensabile attendere nuovi risultati per sapere se si tratta di una terapia che potrà essere utilizzata in Clinica.

Stimoli elettrici per la retinite pigmentosa

Uno studio clinico eseguito in Germania all’Università di Tubingen, ha evidenziato che la stimolazione elettrica della retina può dare risultati positivi nella retinite pigmentosa incipiente. Sembra che gli stimoli elettrici possano aiutare la rigenerazione dei fotorecettori determinando il rilascio di fattori di crescita endogeni. I risultati osservati sono stati ottenuti su pochi pazienti e nuove ricerche devono essere eseguite per confermare l’utilità di questa nuova terapia.

Cellule staminali nelle malattie degenerative della retina

Sono state studiate le possibilità di trattare delle malattie retiniche degenerative adoperando vari tipi di cellule staminali: cellule staminali embrionali umane, cellule staminali pluripotenti, cellule staminali derivare da cellule di Muller. Grandi progressi sono stati compiuti nella ricerca delle cellule staminali negli ultimi anni e siamo vicini alla possibilità di ottenere dalle cellule staminali vari tipi di cellule retiniche, come cellule del pigmento epiteliale, fotorecettori, cellule ganglionarie. Attualmente le ricerche più avanzate utilizzano animali di sperimentazione ed in particolare i topi. Alcune ricerche eseguite nelle università di Londra, Washington e Gerusalemme hanno permesso di ristabilire la funzionalità visiva di occhi nei quali erano assenti i fotorecettori coni. Altre sperimentazioni in topi ciechi hanno permesso alle cellule embrionali staminali di differenziarsi in fotorecettori e ristabilire un certo grado di visione. Anche se si tratta di ricerche eseguite su animali di laboratorio, penso sia giusto riferire questi risultati positivi poiché le sperimentazioni proseguiranno sull’uomo e forse, fra 5/10 anni, si otterranno finalmente dei risultati positivi.

Fattore neurociliare

Risultati positivi con l’NT-501 sono stati osservati anche nella retinite pigmentosa in due studi di fase