novembre 2013

La degenerazione secca è molto più frequente della forma essudativa, e pertanto è oggetto di grande attività nella ricerca, anche perché una terapia davvero efficace porterebbe profitti ingenti alle case farmaceutiche produttrici . Attualmente vi è grande attivitànegli studi per tentare di bloccare l’evoluzione della degenerazione atopica. Data la diffusione della malattia nei paesi economicamente evoluti, la o le ditte che troveranno la cura o la prevenzione diventeranno ricchissime.

Prevenzione della degenerazione maculare. Uno studio eseguito su migliaia di soggetti ha messo in evidenza che le persone allattate per più di 6 mesi evidenziano una minore frequenza di degenerazione maculare.

La patogenesi della degenerazione maculare legata all’età include

• danno ossidativo
• accumulo di lipofuscina
• infiammazione cronica nel quadro di alterazioni di ”complemento”
• ischemia della coroide
• danni mitocondriali, ecc.

Nel processo normale del ciclo visivo si formano detriti cellulari provenienti dalla disgregazione dei dischi dei coni e bastoncelli. La lipofuscina normalmente viene eliminata senza problema. Nella degenerazione maculare secca che si complica con atrofia geografica I detriti, soprattutto la lipofuscina si accumulano nell’epitelio pigmentato retinico. La lipofuscina, facilmente evidenziata nelle immagini ad autofluorescenza si accumula nelle cellule dell’epitelio pigmentato portandole alla distruzione.

Il punto di partenza della degenerazione maculare sembra essere un danno o un invecchiamento dell’epitelio pigmentato, che porta alla morte dei fotorecettori e ad un’atrofia della coriocapillare.

Terapie attuali e terapie sperimentali della degenerazione maculare secca o atrofica, novembre 2013

Lo studio AREDS, alla base di tutte le attuali terapie vitaminiche ed antiossidanti, è uno studio randomizzato, che ha dimostrato che i soggetti trattati con vitamina C, E, betacarotene e zinco, hanno un rischio molto minore di sviluppare la degenerazione secca rispetto a chi non segue questo trattamento. E’ dunque consigliata la somministrazione di queste sostanze, che entrano nella composizione di quasi tutte le medicazioni attualmente consigliate. Studi più recenti hanno anche confermato l’interesse di aggiungere la luteina alle sostanze già citate.

Lo studio AREDS 2 è stato pubblicato al congresso dell’ARVO nel maggio 2013. Nello studio AREDS 2 corso la formula di sostanze antiossidanti è stata modificata. E’ stato ridotto lo zinco, e sono stati aggiunti gli omega-3 e luteina e zeaxantina. La luteina è una vitamina della famiglia dei carotenoidi che si trova in altissima concentrazione nella macula dove costituisce insieme alla zeaxantina il pigmento maculare fisiologico. Mentre la zeaxantina sembra avere il compito di schermare la retina dalla luce blu, la luteina sembra agire soprattutto come antiossidante. Gli omega-3 hanno proprietà antiinfiammatorie. E’ stato eliminato il betacarotene, che presenta rischio di cancro polmonare nei fumatori. I risultanti sono stati deludenti. Un sottogruppo AREDS2 formula con luteina e zeaxanthina ma non beta-carotene hano dimostrato un rischio di progressione diminuito del 18%

Novità: Il Lampalizumab nella degenerazione maculare atrofica

Il Lampalizumab viene atualmente sudiato nella fase due della ricerca su 130 pazienti affetti da degenerazione maculare atrofica. Questi soggetti presentavano tutti all’esame di autofluorescenza un’area nera di atrofia totale, con un margine iperfluorescente, là dove vi era sofferenza retinica. I ricercatori hanno confermato che la sostanza determina una riduzione della progressione di circa il 20%. In un sottogruppo di pazienti che presentavano dei “biomarkers” speciali la riduzione dell’evoluzione arrivava al 44% al 18°mese . Le complicanze e le infezioni sono state minime. Si prevede applicazioni cliniche fra 3 anni.

Le terapie della degenerazione maculare atrofica . novembre 2013

Le cause della degenerazione atrofica o geografica sono multiple e male conosciute. Sono in corso numerose ricerche sui probabili fattori che agiscono nella comparsa e l’evoluzione delle degenerazioni maculari secca e neovascolare. Queste ricerche sono basate sulla patogenesi di queste affezioni.

Terapie antinfiammatorie
Inibizione del “complemento”Terapie per migliorare la circolazione coroideale
Terapia antiamiloide:
Modulatore del ciclo visivo.

Terapie antinfiammatorie

Studi in corso si occupano della sperimentazione di nuovi fattori anti infiammatori: In effetti è stato accertato che l’infiammazione oculare cronica è una delle maggiori cause della comparsa della degenerazione maculare. Il fattore cosidetto “complemento” ha un ruolo importante nella comparsa dell’infiammazione. L’attivazione del complemento ha un ruolo chiave in molti processi infiammatori cronici come quelli coinvolti nello sviluppo della degenerazione maculare legata all’età e nell’angiogenesi.

Inibizione del “complemento”

Come abbiamo appena detto il “complemento” ha un ruolo nella catena di fattori che costituiscono l’infiammazione cronica. Si stanno studiando varie strategie per modulare questo sistema di “complemento” e ristabilire il controllo dell’infiammazione. Non posso insistere su ognuna di queste terapie ma ci limiteremo ad elencare quelle che sembrano poter fornire dei risultati apprezzabili in un futuro non troppo lontano:

POT4

del laboratorio Potentia, somministrato per via intravitreale; Il POT-4 è prodotto da Potentia Pharmaceuticals produce una potente inibizione della attivazione del complemento. Il farmaco potrebbe trovare utilità sia nella forma umida che nella forma secca di degenerazione maculare. Una sola iniezione intravitreale di POT-4 sembra poter assicurare un effetto terapeutico per diversi mesi.

ECULIZUMAB

“anticomplemento” somministrato per via endovenosa, prodotto dalla ditta Alexion

ARC 1905

della Ophhtotech Aptamer, contro il “complemento” per via intravitreale

LFG316

della Novartis, per via intravitreale

FLUOCINOLONE

Acetonide (Illuvien), antiinfiammatorio cortisonico per via intravitreale della ditta Alimera

SIROLIMUS

ditta Nei, per via intravitreale; Il sirolimus ha un ampio spettro di attività (immunosoppressiva, antiinfiammatoria, antifibrosi, atiproliferativa, antiangiogenesi) per le quali viene già utilizzato in diverse condizioni, come in alcuni tumori, nella prevenzione del rigetto dei trapianti d’organo. L’iniezione sottocongiuntivale di sirolimus ha mostrato effetti positivi e protratti nell’edema maculare diabetico e nella degenerazione maculare neovascolare. Sono perciò iniziati studi per queste patologie. Per la potenziale attività inibitrice della produzione e dell’attività di molti fattori infiammatori rilevanti per l’atrofia geografica il sirolimus può trovare applicazione anche nel trattamento della degenerazione maculare secca.

OT551 Othera Pharmaceuticals

E’ noto che i processi ossidativi e l’infiammazione giocano un ruolo importante nella patogenesi dell’atrofia geografica. Una sostanza antiossidante, OT551 lipofila, è somministrata in collirio con risultati fino a questo momento poco convincenti. Othera Pharmaceuticals valuta l’efficacia dell’OT-551 ( farmaco ad azione fortemente antiossidante, antiinfiammatoria e antiangiogenica) nel ridurre la progressione dell’atrofia geografica. Il farmaco è somministrato in collirio ed è formulato per penetrare facilmente le membrane cellulari in modo da raggiungere il fondo oculare. E’ già stata fatta una analisi preliminare dei risultati a un anno nei 198 pazienti reclutati. Nei pazienti trattati con OT-551 si è osservato un trend di riduzione della perdita della visione rispetto ai pazienti trattati con placebo. Il grado di efficacia del farmaco sembra dipendere dalle caratteristiche della atrofia geografica e dall’acutezza visiva all’inizio del trattamento.

Terapie per migliorare la circolazione coroideale

TRIMETAZIDINE

è attualmente adoperato per la cura dell’angina pectoris ed influisce sul metabolismo degli acidi grassi. Viene studiato somministrato in compresse per tentare di evitare la trasformazione della degenerazione maculare atrofica in degenerazione maculare vascolare.

ALPROSTADIL

vasodilatatore, conosciuto anche come prostaglandina E1 per via endovena. Si pensa che il miglioramento della circolazione coroideale possarallentare la progressione della degenerazione maculare.

MC1101

aumenta il flusso ematico coroideale e viene adoperato con istillazione di collirio oculare.

Medicinali neuro-protettivi

Fattore neurotrofico ciliare, prodotto dalla ditta Neurotech Farmaceutici ;per via intravitreale, blocca la degenerazione dei fotorecettori Il fattore neurotrofico ciliare (CNTF), identificato nei neuroni del ganglio ciliare, viene studiato per il trattamento di malattie neurodegenerative come la sclerosi laterale amiotrofica. Ha già dimostrato efficacia nel rallentare la progressione della degenerazione dei fotorecettori in modelli animali di retinite pigmentosa. L’NT-501 di Neurotech è un impianto intraoculare in cui cellule umane geneticamente modificate (Encapsulated Cell Technology) sono in grado di produrre CNTF e renderlo disponibile per la retina. I primi risultati nella atrofia geografica hanno mostrato che l’NT-501 è ben tollerato, produce un significativo aumento dello spessore retinico e del volume maculare totale, e rallenta la perdita visiva nei pazienti con atrofia geografica.. L’esame di capsule espiantate dopo 12-18 mesi ha mostrato la persistenza di cellule vitali in attiva produzione di livelli terapeutici di CNTF. In considerazione di questi risultati dovrebbero iniziare studi clinici più ampi.

Fattore di crescita dei nervi umani (laboratori Dompe) scoperto da Rita Levi Montalcini per il trattamento della retinite pigmentosa. I laboratori Dompe hanno pubblicato che il medicinale basato su fattore di crescita dei nervi umani ha ottenuto dalla Food and Drug Administration americana l’appellativo di medicinale orfano che apre una via di sperimentazione facilitata per trattamento di una malattia per la quale non vi è ancora cura. Questa sostanza è già in corso di specializzazione per la cura della cheratite neurotrofica. Nei prossimi mesi verrà sperimentato su certi casi di retinite pigmentosa. Questo medicinale è prodotto utilizzando tecniche di ricombinazione del DNA, trasferendo materiale genetico umano in un batterio che riesce poi a produrre il nerve growth factor (NGF).

L’ACU-4429 è un farmaco della Acucela che inibisce un enzima nel sistema dei bastoncelli riducendo l’accumulo di A2E e lipofuscina nell’epitelio pigmentato retinico. Studi preclinici su animali hanno dimostrato che riduce l’accumulo di lipofuscina. E’ in corso uno studio che valuterà l’efficacia di dosi crescenti di farmaco nell’atrofia geografica. Si vuole determinare una dose che sia efficace nel salvaguardare la retina ma che non comporti una riduzione significativa dell’adattamento al buio.

BRIMONIDINE: impianto intravitreale a lento rilascio, la Brimonidine stimola la produzione di fattori neurotrofici, ditta Allergan, La Brimonidina che viene somministrata con una iniezione intravitreale ha dato dei risultati positivi.

TANDOSPIRONE: somministrato come collirio è un neuroprotettore , ditta Alcon;

Terapia antiamiloide: somministrato per via generale è una sostanza che viene adoperata anche per tentare di bloccare il morbo di Alzheimer; Molte molecole attualmente sperimentate contro il m. di Alzheimer potrebbero essere in futuro utilizzate per la terapia delle degenerazioni maculari. RN6G, neuroprotettivo, elimina l’amiloide;

Modulatore del ciclo visivo.

Il FENRETINIDE agisce sul ciclo del retinolo, somministrato per via orale, prodotto dalla Sirion Therapeutics. Si tratta di un retinoide sintetico che blocca il processo che porta alla formazione di lipofuscina nell’epitelio pigmentato retinico modificando il ciclo visivo. La sperimentazione sul Fenretinide che era stata interrotta dalla ditta produttrice per motivi economici ha ripreso con buoni risultati. Il Fenretinide viene sperimentato negli Stati Uniti da qualche anno, e, somministrato per via orale, blocca l’accumulo e l’assorbimento del retinolo da parte dell’epitelio pigmentato. Il Fenretinide riduce l’accumulo di lipofuscina e di residui dei dischi dei fotorecettori all’interno delle cellule dell’epitelio pigmentato e può dunque, probabilmente, rallentare la degenerazione delle cellule dell’epitelio pigmentato e dei fotorecettori. Questa sostanza sembra anche migliorare l’adattamento al buio. Poche settimane fa un articolo su “Retina” ha documentato risutati positivi. I dati provvisori evidenziano che il fenretinide in dose di 300 mg al giorno per via orale riduce l’accrescimento dell’atrofia geografica del 45%.

ACU4429, inibitore del ciclo visivo per via orale, prodotto dalla ditta Acucela, dovrebbe rallentare l’accumulo di sostanze tossiche è nelle prime fasi di sperimentazione.

Degenerazione Atrofica, Conclusioni

Sono in corso numerose ricerche sui fattori che agiscono nella comparsa e l’evoluzione delle degenerazioni maculari secca e neovascolare. Queste ricerche sono basate sulle conoscenze della patogenesi di queste affezioni. Saranno necessari anni per confermare quale di queste terapie è valida ma la speranza degli oculisti aumenta con le nuove ricerche. Le terapie descritte sono sperimentali e non potranno essere applicate in clinica prima di qualche anno. Queste nuove terapie sono state paragonate alla chemioterapia eseguita per certi tumori e malattie del sangue, che deve essere protratta per numerosi anni, con frequenti ricadute della malattia, senza potere essere sicuri di una guarigione definitiva.

Non sappiamo se le nuove terapie saranno più efficaci dei trattamenti attuali. Non sappiamo se si potranno mantenere un buon visus per un lungo periodo nei pazienti che avranno risposto positivamente ai nuovi trattamenti. E non sappiamo neanche se sarà possibile, un giorno, ottenere una guarigione completa e definitiva e sospendere il trattamento o se questo dovrà essere continuato per lunghi periodi. Speriamo che fra 10 anni sarà stata individuata una terapia efficace ed anche una terapia preventiva, per evitare la comparsa delle maculopatie nei soggetti a rischio, soprattutto i familiari delle persone affette da maculopatia.