Gennaio 2015

Le cause della degenerazione atrofica o geografica sono multiple e poco conosciute. Numerose ricerche sono in corso sui potenziali fattori che intervengono nella comparsa e l’evoluzione delle degenerazioni maculari secca e neovascolare. Queste ricerche sono basate sulla patogenesi di queste affezioni.

La patogenesi della degenerazione maculare legata all’età include

• danno ossidativo
• accumulo di lipofuscina
• infiammazione cronica nel quadro di alterazioni di ”complemento”
• ischemia della coroide
• danni mitocondriali, ecc.

Nel processo normale del ciclo visivo si formano detriti cellulari provenienti dalla disgregazione dei dischi dei coni e bastoncelli. La lipofuscina, prodotta dal ciclo, viene normalmente eliminata senza problemi. Nella degenerazione maculare secca che si complica con atrofia geografica i detriti, soprattutto la lipofuscina,si accumulano nell’epitelio pigmentato retinico. La lipofuscina, facilmente evidenziata nelle immagini ad autofluorescenza, si accumula nelle cellule dell’epitelio pigmentato portandole alla distruzione. Il punto di partenza della degenerazione maculare sembra essere un danno o un invecchiamento dell’epitelio pigmentato, che porta alla morte dei fotorecettori e ad un’atrofia della coriocapillare.

I trattamenti futuri sono di vario tipo. La degenerazione atrofica può avere evoluzione verso la forma essudativa. D’altra parte, il trattamento delle forme essudative porta ad una certa atrofia maculare. Pertanto, la degenerazione atrofica è oggetto di grande attività di ricerca, anche perché una terapia davvero efficace porterebbe profitti ingenti alle case farmaceutiche produttrici. Attualmente si lavora molto per tentare di bloccare l’evoluzione della degenerazione atrofica.Data l’alta diffusione della malattia nei Paesi economicamente evoluti, il marchio farmaceutico che riuscirà ad immettere nel mercato una cura veramente efficace otterrà dei profitti altissimi in termini economici e di prestigio.

Prevenzione della degenerazione maculare atrofica.

Uno studio eseguito su migliaia di soggetti ha messo in evidenza che i bambini allattati al seno per più di 6 mesi evidenziano, da adulti, una minore frequenza di degenerazione maculare.

Lo studio AREDS è tuttora alla base di tutte le attuali terapie vitaminiche ed antiossidanti nella prevenzione del peggioramento della maculopatia secca. Si tratta di uno studio randomizzato su 7500 soggetti che ha dimostrato che i soggetti trattati con vitamina C, E, betacarotene e zinco, hanno un rischio molto minore di sviluppare la degenerazione secca rispetto a chi non assume questi elementi. E’ dunque consigliata la somministrazione di queste sostanze, che entrano nella composizione di quasi tutte le regole di alimentazione attualmente consigliate. Studi più recenti hanno anche confermato il vantaggio di aggiungere la luteina alle sostanze già citate. Lo studio AREDS 2 è stato pubblicato nel 2013. Nello studio AREDS 2 in corso la dose di sostanze antiossidanti è stata modificata. E’ stato ridotto lo zinco e sono stati aggiunti gli omega-3, luteina e zeaxantina. La luteina è una vitamina della famiglia dei carotenoidi che si trova in altissima concentrazione nella macula dove costituisce, insieme alla zeaxantina, il pigmento maculare fisiologico. Mentre la zeaxantina sembra avere il compito di schermare la retina dalla luce blu, la luteina sembra agire soprattutto come antiossidante. Gli omega-3 hanno proprietà antiinfiammatorie. E’ stato eliminato il betacarotene, che presenta rischio di cancro polmonare nei fumatori. I risultanti sono stati deludenti. Un sottogruppo AREDS2 formula con luteina e zeaxanthina ma non beta-carotene hanno dimostrato una diminuzione del rischio di progressione del 18%

LAMPALIZUMAB nella degenerazione maculare atrofica

Il Lampalizumab è una molecola che inibisce il fattore D nella via del complemento. La somministrazione di Lampalizumab ha fatto notare una diminuzione dell’atrofia del 20% su un periodo di 18 mesi; anche qui dobbiamo attendere che le ricerche interessino un numero molto maggiore di soggetti. Si tratta di una sostanza che potrebbe essere messa in commercio fra due anni ed è un modulatore del sistema immunitario. Il Lampalizumab ha evidenziato la sua efficacia nel rallentamento della progressione verso l’atrofia. Si spera che questa terapia permetta di proteggere i fotorecettori, l’epitelio pigmentato e la coriocapillare. La sostanza viene adoperata per iniezione intravitreale mensile. Le osservazioni già eseguite evidenziano che la tolleranza e la sicurezza della molecola sono eccellenti. I primi risultati sull’evoluzione della degenerazione atrofica mostrano una riduzione del peggioramento dell’atrofia nel gruppo trattato con Lampalizumab rispetto al gruppo trattato con il placebo. Un interesse particolare di questo studio è che i risultati vengono studiati in relazione con il genotipo, cioè con le variazioni del DNA del paziente. Tutti i soggetti studiati presentavano all’esame di autofluorescenza un’area nera di atrofia totale, con un margine iperfluorescente, là dove vi era sofferenza retinica. In un sottogruppo di pazienti che presentavano dei “biomarkers” speciali la riduzione dell’evoluzione arrivava al 44% al 18°mese . Le complicanze e le infezioni sono state minime. Poiché questi primi studi sono stati effettuati su poche centinaia di pazienti, sono in corso nuovi studi su gruppi maggiori.

E’ in corso un tentativo di modulare il ciclo visivo della Lipofuscina. Questo tentativo è interessante perché si tratta di una terapia orale e dunque di più facile somministrazione.

Terapie cellulari nella degenerazione maculare atrofica

La terapia cellulare consiste nell’iniezione sottoretinica di cellule retiniche coltivate; i vantaggi teorici sono grandi ma nella pratica vi è pericolo di rigetto e di complicanze chirurgiche. Numerosi studi sono in esecuzione per tentare di migliorare i risultati di questa terapia che sembra essere promettente.

Neuroprotezione: Le ricerche attuali danno importanza al fattore di neuroprotezione

Brimonidine

Si sta tentando di utilizzare la brimonidina per via intravitreale, con impianto intravitreale a lento rilascio; questa sostanza, che attualmente viene somministrata per via intravitreale, sembra avere dato dei risultati positivi stimolando la produzione di fattori neurotrofici. La Brimonidina viene prodotta dalla ditta Allergan.

Il Fattore neurotrofico ciliare

Somministrato per via intravitreale e prodotto dalla ditta Neurotech Farmaceutici, blocca la degenerazione dei fotorecettori. Il fattore neurotrofico ciliare (CNTF), identificato nei neuroni del ganglio ciliare e studiato per il trattamento di malattie neurodegenerative come la sclerosi laterale amiotrofica, ha già dimostrato efficacia nel rallentare la progressione della degenerazione dei fotorecettori in modelli animali di retinite pigmentosa. L’NT-501 di Neurotech è un impianto intraoculare in cui cellule umane geneticamente modificate (Encapsulated Cell Technology) sono in grado di produrre CNTF e renderlo disponibile per la retina. I primi risultati nell’atrofia geografica hanno mostrato che l’NT-501 è ben tollerato, produce un significativo aumento dello spessore retinico e del volume maculare totale e rallenta la perdita visiva nei pazienti con atrofia geografica. L’esame di capsule espiantate dopo 12-18 mesi ha mostrato la persistenza di cellule vitali in attiva produzione di livelli terapeutici di CNTF. In considerazione di questi risultati starebbero per iniziare studi clinici più ampi.

L’ACU-4429

È un farmaco della Acucela che riduce l’accumulo di A2E e lipofuscina nell’epitelio pigmentato retinico. Studi preclinici su animali hanno dimostrato che riduce l’accumulo di lipofuscina; è infatti in corso uno studio che valuterà l’efficacia di dosi crescenti di farmaco nell’atrofia geografica. Si vuole determinare una dose che sia efficace nel salvaguardare la retina ma che non comporti una riduzione significativa dell’adattamento al buio.

Terapia antiamiloide

Si studiano anche gli anticorpi antiamiloide beta per via endovenosa; somministrato per via generale è una sostanza che viene adoperata anche per tentare di bloccare il morbo di Alzheimer. Molte molecole attualmente sperimentate contro il morbo di Alzheimer potrebbero essere in futuro utilizzate per la terapia delle degenerazioni maculari. RN6G, neuroprotettivo, elimina l’amiloide.

Terapie antinfiammatorie

Vi sono degli studi in corso che si occupano della sperimentazione di nuovi fattori anti infiammatori perché è stato accertato che l’infiammazione oculare cronica è una delle maggiori cause della comparsa della degenerazione maculare. Il fattore cosiddetto “complemento” ha un ruolo importante nella comparsa dell’infiammazione. L’attivazione del complemento ha un ruolo chiave in molti processi infiammatori cronici come quelli coinvolti nello sviluppo della degenerazione maculare legata all’età e nell’angiogenesi.

Inibizione del “complemento”

Come abbiamo appena detto il “complemento” ha un ruolo nella catena di fattori che costituiscono l’infiammazione cronica. Si stanno studiando varie strategie per modulare questo sistema di “complemento” e ristabilire il controllo dell’infiammazione. Non posso soffermarmi su ognuna di queste terapie ma ci limiteremo ad elencare quelle che sembrano poter fornire dei risultati apprezzabili in un futuro non troppo lontano.

POT4

del laboratorio Potentia, somministrato per via intravitreale, Il POT-4 è prodotto da Potentia Pharmaceuticals e provoca una potente inibizione della attivazione del complemento. Il farmaco potrebbe trovare utilità sia nella forma umida che nella forma secca di degenerazione maculare. Una sola iniezione intravitreale di POT-4 sembra poter assicurare un effetto terapeutico per diversi mesi.

ECULIZUMAB

“anticomplemento” somministrato per via endovenosa, prodotto dalla ditta Alexion.

Fluocinolone

Acetonide (Illuvien), antiinfiammatorio cortisonico per via intravitreale.

Sirolimus ditta Nei

per via intravitreale. Il sirolimus ha un ampio spettro di attività (immunosoppressiva, antiinfiammatoria, antifibrosi, atiproliferativa, antiangiogenesi) per le quali viene già utilizzato in diverse condizioni, come in alcuni tumori, nella prevenzione del rigetto dei trapianti d’organo. L’iniezione sottocongiuntivale di Sirolimus ha mostrato effetti positivi e protratti nell’edema maculare diabetico e nella degenerazione maculare neovascolare. Vista l’efficacia sono iniziati degli studi per la cura di queste patologie. Per la potenziale attività inibitrice della produzione e dell’attività di molti fattori infiammatori rilevanti per l’atrofia geografica il Sirolimus può trovare applicazione anche nel trattamento della degenerazione maculare secca.

OT551 Othera Pharmaceuticals

E’ noto che i processi ossidativi e l’infiammazione giocano un ruolo importante nella patogenesi dell’atrofia geografica. Una sostanza antiossidante, OT551 lipofila, è somministrata in collirio con risultati fino a questo momento poco convincenti. Othera Pharmaceuticals valuta l’efficacia dell’OT-551 ( farmaco ad azione fortemente antiossidante, antiinfiammatoria e antiangiogenica) nel ridurre la progressione dell’atrofia geografica. Il farmaco è somministrato in collirio ed è formulato per penetrare facilmente le membrane cellulari in modo da raggiungere il fondo oculare. E’ già stata fatta un’analisi preliminare dei risultati a un anno di distanza nei 198 pazienti reclutati. Nei pazienti trattati con OT-551 si è osservato un trend di riduzione della perdita della visione rispetto ai pazienti trattati con placebo. Il grado di efficacia del farmaco sembra dipendere dalle caratteristiche dell’atrofia geografica e dall’acutezza visiva all’inizio del trattamento.

Terapie per migliorare la circolazione coroideale

Il Trimetazidine è attualmente adoperato per la cura dell’angina pectoris ed influisce sul metabolismo degli acidi grassi. Viene studiato somministrato in compresse per tentare di evitare la trasformazione della degenerazione maculare atrofica in degenerazione maculare vascolare. Alprostadil vasodilatatore, conosciuto anche come prostaglandina E1 per via endovena. Si pensa che il miglioramento della circolazione coroideale possa rallentare la progressione della degenerazione maculare. MC1101 aumenta il flusso ematico coroideale e viene adoperato con istillazione di collirio oculare.

Modulatore del ciclo visivo.

Il Fenretinide agisce sul ciclo del retinolo, viene somministrato per via orale ed è prodotto dalla Sirion Therapeutics. L’obiettivo è di bloccare la formazione di lipofuscina nell’epitelio pigmentato retinico modificando il ciclo visivo. Somministrato per via orale blocca l’accumulo e l’assorbimento del retinolo da parte dell’epitelio pigmentato. Il Fenretinide riduce l’accumulo di lipofuscina e di residui dei dischi dei fotorecettori all’interno delle cellule dell’epitelio pigmentato e può, probabilmente, rallentare la degenerazione delle cellule dell’epitelio pigmentato e dei fotorecettori. Questa sostanza sembra anche migliorare l’adattamento al buio. Un articolo su “Retina” ha documentato risultati positivi. I dati provvisori evidenziano che il Fenretinide in dose di 300 mg al giorno per via orale riduce l’accrescimento dell’atrofia geografica del 45%.

Degenerazione Atrofica, Conclusioni

Saranno necessari anni per confermare quale delle terapie descritte è valida ma la speranza aumenta con le nuove ricerche. Le terapie elencate sono sperimentali e non potranno essere applicate in clinica prima di qualche anno. Queste terapie sono state paragonate alla chemioterapia eseguita per la cura di certi tumori e malattie del sangue, che deve essere protratta per numerosi anni, con frequenti ricadute della malattia, senza avere la certezza di una guarigione definitiva. Non sappiamo se le nuove terapie saranno più efficaci dei trattamenti attuali.

Non sappiamo nemmeno se si potrà conservare un buon visus per un lungo periodo nei pazienti che avranno risposto positivamente ai nuovi trattamenti.

E ignoriamo se un giorno sarà possibile ottenere una guarigione completa e definitiva fino a sospendere il trattamento o se questo dovrà invece essere continuato per lunghi periodi.

Sono in corso numerose ricerche sui fattori che agiscono nella comparsa e l’evoluzione delle degenerazioni maculari. Nessuna di queste ricerche è vicina a conclusioni. Speriamo che fra 10 anni sarà stata individuata una terapia efficace ed anche una terapia preventiva, per evitare la comparsa delle maculopatie nei soggetti a rischio, soprattutto i familiari delle persone affette da maculopatia