Novità sulle Malattie Retiniche, settembre 2020
2020 Un anno di svolta nella ricerca sulla retina
Il 2020 si è rivelato essere un anno emozionante per la gestione delle malattie della retina. Nuovo medicinale approvato dalla FDA per la degenerazione maculare neovascolare correlata all’età, dati positivi su terapie in grado di rallentare la progressione dell’atrofia geografica (GA), risultati di studi interessanti per pazienti ad alto rischio di retinopatia diabetica non proliferante e ulteriore esplorazione dell’utilità dell’intelligenza artificiale.
Nuove terapie per degenerazioni maculari atrofica (secca) e neovascolare
La degenerazione maculare rimane una delle principali cause di cecità in Europa. Quest’anno ha portato progressi clinicamente ragguardevoli su entrambi le forme di degenerazione.
Degenerazione Maculare neovascolare
La commissione europea ha approvato in febbraio il Beovu (brolucizumab), per il trattamento dell’AMD essudativa
La Commissione Europea ha approvato Beovu (brolucizumab 6mg), anti-VEGF di nuova generazione prodotto da Novartis per il trattamento della AMD essudativa, Brolucizumab, è una molecola più piccola rispetto ad altri anti-VEGF, che penetra meglio all’interno della retina e scompare velocemente dalla circolazione sanguigna, riducendo così il rischio di effetti collaterali. Il parere positivo è basato sui risultati di due trial clinici internazionali comparativi di fase 3, in cui Beovu non si è dimostrato inferiore ad aflibercept.
In entrambi i trial clinici, circa il 30% dei pazienti trattati con Beovu hanno guadagnato 15 lettere nel primo anno. Inoltre, per la prima volta i pazienti coinvolti negli studi hanno potuto iniziare il trattamento con un intervallo di tre mesi subito dopo la fase di carico. A un anno, oltre la metà dei pazienti ha mantenuto un intervallo di trattamento di tre mesi. Beovu ha dimostrato un profilo di sicurezza generale paragonabile a quello di aflibercept. La decisione della Commissione Europea si applica ai 27 paesi dell’Unione, al Regno Unito, Islanda, Norvegia e Liechtenstein.
Il Brolucizumab (Beovu) ha ricevuto l’approvazione della FDA ( Food and Drug Administration, USA) per il trattamento della nAMD nell’ottobre 2019. L’approvazione della FDA si basava su studi randomizzati di fase 3, che utilizzavano aflibercept ( Eylea) come comparatore. È stato evidenziato che il brolucizumab raggiunge una diminuzione dei fluidi più completa. Questa ricerca comprendeva 1.817 pazienti. Gli esiti anatomici sono stati migliori per il brolucizumab e le complicanze simili in entrambi i trattamenti.
Degenerazione Maculare Secca. Atrofia Geografica
Caratterizzata da danni alla coriocapillare, epitelio pigmentato retinico e fotorecettori, GA non ha ancora terapia valida per prevenire l’insorgenza o la progressione.
Il Zimura mostra risultati promettenti nel trattamento dell’atrofia geografica.
L’inibizione del componente del complemento con avacincaptad pegol ha comportato riduzioni statisticamente significative della Degenerazione Maculare Atrofica di circa il 27% a 1 anno dopo l’inizio della prova.
Lo studio ha incluso 286 pazienti e ha confrontato i risultati di Zimura a diversi dosaggi. Le dosi da 2 mg e 4 mg hanno dato risultati similari portando a una riduzione del 27% del tasso di allargamento di GA.
I pazienti che hanno ricevuto l’inibitore del complemento sembrano avere maggiori possibilità di sviluppare neovascolarizzazione coroideale rispetto al gruppo di controllo (9% vs. 2%). Questi neovasi, tuttavia, non sembrano diffondere fluidi. Sono ben tollerati e potrebbero essere una risposta all’ischemia associata all’AG.
Pegcetacoplan, è un inibitore del complemento C3 che dovrebbe rallentare l’atrofia geografica. È un peptide inibitore del complemento C3. Gli investigatori hanno randomizzato 246 pazienti. A 1 anno, il tasso di crescita delle lesioni GA è stato ridotto del 29%. Una maggiore incidenza di AMD umida è stata osservata negli occhi trattati con pegcetacoplan, tuttavia, suggerendo che il farmaco potrebbe alterare il decorso della malattia.
I ricercatori concludono che Pegcetacoplan può rallentare la progressione GA. Si procede agli studi di fase 3.
È utile il Laser 2RT nella degenerazione maculare?
Non esistono ancora trattamenti efficaci per rallentare o prevenire la progressione della degenerazione maculare legata all’età secca o atrofica (dalle sue prime fasi a complicazioni tardive che minacciano la vista).
Le drusen sono state trattate con laser del 1980, utilizzando un trattamento molto leggero o anche sotto soglia.
Effettivamente le drusen scompaiono in pochi mesi, ma purtroppo dopo qualche anno si sviluppa sul sito trattato una grave atrofia con calo della vista. Studi multicentrici che hanno mostrato una scarsa efficacia ed una incidenza importante di atrofie e di neovascolarizzazioni coroideale dopo terapia laser.
In realtà i risultati apparentemente soddisfacenti riportati all’inizio sono stati seguiti da sconforto davanti ai risultati osservati dopo qualche anno, che hanno fatto abbandonare la terapia laser. All’epoca ho tentato questa terapia che ho poi sospeso.
Il trattamento con laser sotto soglia 2RT, molto più preciso e moderno è stato tentato su casi di degenerazione maculare legata all’età secca per valutare la sicurezza del trattamento laser e la sua efficacia nel rallentare la progressione della malattia.
Lo studio durato di 36 mesi, multicentrico, randomizzato, controllato da sham ha sperimentato il trattamento laser 2rt su 292 soggetti partecipanti affetti da drusen bilaterale di grandi dimensioni e senza segni di atrofia.
Complessivamente, la progressione della degenerazione secca non è stata rallentata con il trattamento laser 2rt.
Un’analisi dei risultati vi evidenziato un peggioramento per 70 partecipanti su 291, con pseudodrusen reticolari dopo trattamento laser 2rt.
Non sono state osservate differenze significative nel tasso di progressione della degenerazione maculare atrofica AMD tra coloro che hanno ricevuto laser 2rt e soggetti non trattati. Tuttavia, il trattamento può essere pericoloso nei soggetti che presentano pseudodrusen reticolari.
Conclusioni: il trattamento delle drusen con laser 2rt non ha dato risultati soddisfacenti, e ha provocato complicanze nel 30% dei casi trattati.
Ophthalmology . 2019 Jun;126(6):829-838.Subthreshold Nanosecond Laser Intervention in Age-Related Macular Degeneration: The LEAD Randomized Controlled Clinical Trial
L’avvento della terapia genica è più vicino
Dagli anni ’90, abbiamo sentito dire che l’applicazione clinica delle terapie geniche e delle terapie cellulari era proprio dietro l’angolo, solo per avere le nostre aspettative frustrate. È possibile che il 2021 segnerà un momento fondamentale della terapia genica.
La terapia cellulare tenta di sostituire o ripristinare le funzioni di un tessuto o organo fornendo cellule che migliorano o annullano la sua disfunzione. La terapia genica prevede di portare un gene, usando un vettore, su cellule che presentano un’anomalia genetica che impedisce lo sviluppo di alcune proteine necessarie per la visione. Il vettore virale utilizzato nella terapia genica è un virus modificato che non causa malattie nell’uomo.
Tre gruppi di cellule staminali sono utilizzati negli studi.
1 Cellule staminali umane originate dall’embrione umano. Il loro uso medico solleva problemi etici.
2 Cellule staminali mesenchimali: sono cellule multipotenti esistenti in diversi tessuti negli esseri umani adulti, consentendo la produzione di un numero limitato di tipi di cellule.
3 Cellule staminali pluripotenti indotte, originate da cellule somatiche che, in determinate situazioni, perdono la loro differenziazione e diventano pluripotenti.
Luxturna, un farmaco già disponibile per l’uso nella distrofia retinica ereditaria.
Il prodotto subretinico iniettabile aiuta a superare la carenza del gene RPE65, che è necessario per il normale funzionamento delle cellule retiniche e fa difetto nalla retinite pigmentosa e amaurosi congenita di Leber
Lo stesso metodo è attualmente in fase di sperimentazione clinica per la neuropatia ottica di Leber. In questo caso la carenza di cellule gangliari viene corretta con la terapia genica.
Sono in corso studi per consentire la ricostruzione di un epitelio retinico dalle cellule embrionali. Una volta differenziate in cellule di pigmento, queste cellule vengono coltivate per ottenere un lembo di epitelio pigmentato retinico. L’innesto viene quindi iniettato sotto la retina.
Sono in corso studi clinici per soggetti con retinite pigmentosa ereditaria.
Queste ricerche sollevano grandi aspettative per il futuro.
Negli Stati Uniti sono già state approvate due terapie geniche: Zolgensma, una terapia genica per il trattamento dell’atrofia muscolare spinale, e (Luxturna), una terapia genica per l’amaurosi congenita di Leber. Sebbene entrambe siano malattie incredibilmente rare, le implicazioni delle loro approvazioni sono enormi.
Altri studi clinici sono in corso per i pazienti con AMD secca e umida. Nella AMD, una terapia genica creata per produrre in modo prolungato un agente anti-VEGF intraoculare potrebbe ridurre drasticamente le iniezioni intravitreali anti-VEGF ripetute e migliorare i risultati del mondo reale.
Due importanti studi in corso hanno reso dati interessanti.
REGENXBIO ha comunicato i dati di una singola iniezione sotto retinica di RGX-314 che esprime una proteina simile al ranibizumab.
Adverum Biotechnologies ha riportato i dati di uno studio che valuta una singola iniezione intravitreale di ADVM, che esprime una proteina simile a aflibercept.
Entrambi gli studi hanno ottenuto riduzioni della ripetizione del dosaggio pur mantenendo o migliorando gli esiti visivi e anatomici.
La terapia genica è un argomento molto attuale e gli studi in questo campo sono in pieno sviluppo.
L’Intelligenza Artificiale,
grande promessa nella retinopatia diabetica
La retinopatia diabetica è una delle principali cause di cecità e sta aumentando in prevalenza. Essa porta alla perdita della vista attraverso lo sviluppo di retinopatia proliferativa o di edema maculare diabetico. Un problema clinico è di determinare quando iniziare iniezioni intravitreali anti-VEGF o trattamenti laser in assenza di sintomi.
È logico trattare la retinopatia diabetica prima che si manifestino fasi avanzate della malattia e si sia verificata una perdita visiva. Il problema non è come trattare, ma chi trattare e quando. Sono stati creati algoritmi in grado di rilevare la gravità della retinopatia e la sua velocità di peggioramento con la stessa accuratezza un oculista specializzato.
Questi sistemi miglioreranno la prognosi quando saranno introdotti in clinica.
Glaucoma
Glaucoma a pressione normale
Emorragia del disco, fluttuazioni della pressione sanguigna sono tra i fattori di rischio per la progressione del Glaucoma a tensione normale
In uno studio importante, gli scienziati evidenziano fattori di rischio per la progressione del glaucoma a tensione normale.
In un gruppo di 102 pazienti con glaucoma a tensione normale, il 35% è peggiorato durante il follow-up medio di 9 anni. I fattori di rischio per la progressione della malattia includevano pressione oculare diurna più elevata, fluttuazione della pressione arteriosa diastolica e presenza di emorragia del disco ottico durante il follow-up.
Una dieta a basso contenuto di carboidrati potrebbe proteggere dal glaucoma
Una dieta a basso contenuto di carboidrati può proteggere dal glaucoma, secondo l’esperto di glaucoma Louis R. Pasquale.
La meta-analisi di pubblicazioni sull’argomento ha riportato che l’assunzione di pochi carboidrati insieme a una dieta ricca di grassi e proteine a base vegetale era legata a un rischio inferiore del 20% di sviluppare un glaucoma ad angolo aperto.
Questi risultati indicano che le diete a basso contenuto di carboidrati a base di verdure potrebbero forse prevenire il glaucoma tra i gruppi. (New York Eye and Ear Infirmary of Mount Sinai)
Retinite Pigmentosa
La terapia con cellule staminali ReNeuron mostra risultati positivi a lungo termine nella retinite pigmentosa.
Lo studio ha mostrato un significativo effetto clinico in pazienti con retinite pigmentosa a 12 mesi.
I pazienti hanno manifestato un guadagno medio di acuità visiva di 14 lettere nell’occhio trattato rispetto a 7 lettere nell’occhio non trattato a 12 mesi.
I dati di follow-up a più lungo termine sono particolarmente degni di nota, dimostrando che la terapia sembra mantenere i suoi effetti benefici fino ad almeno 1 anno dopo il trattamento.
